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老年肺癌患者切除术采用不同浓度舒芬太尼、 丙泊酚靶控输注麻醉与传统静脉麻醉比较

发布时间:2023-03-29 15:42
目录
中文摘要 I
Abstract II
符号说明 V
冃0吞 1
研究现状、成果 2
研究目的、方法 4
对象和方法 4
结果 5
讨论 7
小结 23
结论 24
参考文献 25
发表论文和参加科研情况说明 31
综述 32
综述参考文献 52
致谢 60
 
符号说明
缩略词表:
TCI 靶控输注 TIVA 全凭静脉麻醉
MAP 平均动脉压 HR 心率
BIS 脑电双频谱指数 PetCC>2 呼气末二氧化碳分压
CNS 中枢神经系统
SOD 超氧化物歧化酶 MDA 丙二醛
OAA/S 警觉/镇静观察 AAI 听觉诱发电位指数
EC50 半数有效应室浓度 PID 预置剂量和
BET bolus, elimination, transfer
CACI 计算机辅助的持续输注 Ce 效应室浓度
Cp 血浆浓度 EC50 半数有效血浆靶浓度
Cp50 半数有效血浆浓度 PE 百分比预测误差
Cm 测定浓度 Cp 预测浓度
MADPE PE绝对值的平均值 Vi 中央室
v2 快速分布容积 V3 慢速分布容积
Ku 分配系数 AEPI 听觉诱发电位指数
EC 效应室浓度 V dss 稳态分布容积
t\ /2B 药动学参数消除半衰期 ICU 重症监护病房
 
* —J—
刖吞
对老年病人应用静脉麻醉药,首先要充分了解老年生理变化以及药代动力 学特点,对安全用药有指导意义。临床上必须谨慎选择相适应的静脉麻醉药, 及其合理的用药剂量,讲究用药方法(包括单次、分次、持续输注以及注药速 率等),加强全面监测。这些都将有助于提高老年病人应用静脉麻醉的安全性。
BIS是预测意识水平的有效方法,可以减少麻醉时镇静不足和过度镇静的发 生。应用BIS和肌松监测,麻醉可维持适宜的麻醉深度和肌松程度,防止因药 物过量导致苏醒延迟或药量不足而致麻醉过浅和术中知晓的发生。
舒芬太尼作为最强效镇痛药物,起效快,血流动力学稳定性更好,而且镇 静催眠作用也明显高于芬太尼,呼吸抑制更短、更弱,可以在术前、术中、术 后镇痛及ICU为患者提供安全有效的镇静镇痛。
TCI系统应用于临床时,偏离度在20%〜30%,最大不超过50%〜60%都 认为是可以接受的,Base Primea中药代动力学模型的MADPE < 30%。舒芬太 尼复合丙泊酚靶控输注时,镇痛效果好,患者苏醒快。靶控输注丙泊酚持续至 患者意识消失状态时,靶控输注舒芬太尼可明显降低BIS值。舒芬太尼靶控输 注既能保证充分的镇痛和足够的麻醉深度,有利于术中降压,又不影响中等长 度手术患者的术后苏醒和拔管。
老龄患者接受手术和麻醉的风险较大,术前合并症、麻醉诱导、气管插管、 手术刺激等均可使老龄患者术中、术后出现严重的并发症。尤其行开胸手术本 身对患者的血流动力学改变较大。因此,采用合理、有效的麻醉方法是麻醉管 理的重要临床课题。
本文旨在观察不同浓度舒芬太尼和丙泊酚联合靶控输注(Target -Controlled Infusion, TCI),与传统舒芬太尼和丙泊酚全凭静脉麻醉比较,对老年肺癌患者行 肺叶切除手术时血流动力学、意识和苏醒的影响。
研究现状、成果
舒芬太尼为选择性H受体激动剂,镇痛效果强,可引起呼吸抑制、心动过 缓等。釆用靶控输注技术给药可较好地控制血药浓度、减少毒付作用的发生。 不同人种舒芬太尼药代动力学参数不同,舒芬太尼Gepts药代动力学参数是对 国外平均体重为68kg的患者进行研究获得的。国人应用舒芬太尼Gepts药代动 力学参数靶控输注时,需对其参数进行修正。通常情况下,偏离度〈15%、准 确度〈30%即可应用于临床,张兴安等研究结果表明,采用体重修正的Gepts药 代动力学参数靶控输注舒芬太尼,实际血药浓度与预设靶浓度相关性良好。其 参数进行修正后研究结果显示,舒芬太尼靶控输注系统的偏离度为4.0%、准确 度为22.3%o分散度是评价靶控输注系统的准确性随时间改变的程度,摆动度代 表执行误差的易变性。采用体重修正的Gepts药代动力学参数靶控输注舒芬太 尼时分散度为-4.4%/h、摆动度为20.4%,提示此嵌入修正后的参数的靶控输注 系统可较好地维持舒芬太尼血药浓度。
药代动力学模型Base Primea以靶控模式输注麻醉药物。在此种模式下,注 射泵能够按照某种流速方案快速达到并维持预先设定的靶浓度。这种流速方案 是通过某种药代动力学模型计算的。BasePrimea中包含的药代动力学模型是通 过临床得到验证的。Base Primea中药代动力学模型的MADPE < 30%。TCI模式 适用于15〜100岁的成年人。使用Marsh模式时必须特别注意,因为此模型不 考虑年龄。对大于55岁的病人,Schnider模式更准确。
BIS与丙泊酚的镇静水平呈良好的相关性,而舒芬太尼对比BIS的影响存在 争议:镇痛浓度的舒芬太尼对脑电无明显影响,当其血浆浓度升至0.69ng/ml时, 才对脑电产生抑制作用;但也有研究表明,单用舒芬太尼可控制BIS在61〜88 范围,对使用术前药的患者还可将BIS控制在40〜60范围,舒芬太尼还可使脑 电从快a波转为慢6波。研究表明,舒芬太尼0.12〜0.20ng/ml复合丙泊酚靶控 输注时,镇痛效果好,患者苏醒快。杨宁等研究结果表明,靶控输注丙泊酚持 续患者意识消失状态时,靶控输注舒芬太尼可明显降低BIS值,其机制与舒芬 太尼本身的镇静作用有关,还通过药物相互作用使丙泊酚血浆浓度提高而加深 镇静作用有关。赵艳等研究表明,舒芬太尼TCI期间平均动脉压(MAP)均降低, BIS维持45〜55,术毕约5〜6分钟睁眼,6~8分钟拔管,表明舒芬太尼0.4〜 0.8ng/ml靶控输注既能保证充分的镇痛和足够的麻醉深度,有利于术中降压, 又不影响中等长度手术患者的术后苏醒和拔管。应用BIS和肌松监测,麻醉可 维持适宜的麻醉深度和肌松程度,防止因药物过量导致苏醒延迟或药量不足而 致麻醉过浅和术中知晓的发生。
研究目的、方法
观察不同浓度舒芬太尼和丙泊酚联合靶控输注麻醉(TCI)与舒芬太尼和丙 泊酚传统全凭静脉麻醉(TIVA),比较两者对老年患者行开胸肺叶切除术血流动 力学、意识和苏醒的影响。
对象和方法
1研究对象60例全身麻醉下行肺叶切除术手术的病人,ASA I〜II级,男 34例,女26例,年龄65〜88岁,体重50〜83 kg。所有病人心、肺功能均未见 明显异常,无神经、精神疾病史,无长期应用镇静催眠类药物史。所有病例编 号,按随机数字表数字分为3组5=20),舒芬太尼初始效应室靶浓度(Ce)为 0.3 ng/ml TCI (I组)、舒芬太尼初始效应室靶浓度(Ce)为0.2 ng/ml TCI (II组)、 舒芬太尼+丙泊酚全凭静脉(Total Intravenous Anesthesia TIVA)连续输注(III 组)。
2研究方法所有患者均术前30 min肌肉注射阿托品0.5 mg。患者入手术间后, 上肢建立外周静脉通路,局麻下行挠动脉穿刺,采用M1205A/V26多功能检测 系统(Philips公司,荷兰)监测血压、心电图、脉搏血氧饱和度、呼气末二氧 化碳分压(Pressure of End-tidal CO2 PETCO2),釆用该系统配备的M1034A脑电 双频谱指数模块(Philips公司,荷兰)及标准四电极传感器(Aspect Medical Systems公司,美国)监测脑电双频谱指数(Bispectral Index, BIS)0 I组、II组 静脉注射咪哒哩仑0.05〜0.08mg/kg后,采用Base Primea (Orchestra协奏曲工 作站,Fresenius Kabi,德国)双通道TCI模式靶控输注丙泊酚(批号:CF569, AstraZeneca公司,意大利)和舒芬太尼(批号:030510, Impfstoffwerk Dessau-Torau公司,德国)。丙泊酚靶控输注选择Base Primea工作站中的 Schnider模式,舒芬太尼选择Cepts模式,丙泊酚初始效应室靶浓度(Ce)为2 Fig/mlo根据病人意识情况和BIS的变化调整丙泊酚靶浓度,待病人意识消失或 BIS降至75以下时静脉注射罗库溟鞍0.6 mg/kgo经面罩吸入纯氧,待BIS降至 50以下进行气管插管(双腔管),经纤维支气管镜定位,且在3 min内完成。与 此同时,I组:舒芬太尼初始靶浓度为0.3 ng/mk气管插管前即刻(TJ舒芬太 尼靶浓度设定为0.6 ng/ml、双腔管调整到位时(T2)舒芬太尼靶浓度设定为0.6 ng/ml>气管插管后3 min时(T3)舒芬太尼靶浓度设定为0.5 ng/ml、手术切皮时
(T4)舒芬太尼靶浓度设定为0.5 ng/ml.手术后5 min (T5)以0.5 ng/ml效应室靶 浓度维持,手术结束前约15 min停止舒芬太尼输注。II组:舒芬太尼初始靶浓 度为0.2 ng/ml、气管插管前即刻(Ti)舒芬太尼靶浓度设定为0.4 ng/ml、双腔管 调整到位时(丁2)舒芬太尼靶浓度设定为0.4 ng/ml,气管插管后3min时(T3)舒 芬太尼靶浓度设定为0.3 ng/ml,手术切皮时(T4)舒芬太尼靶浓度设定为0.3 ng/mL手术后15 min (T5)以0.3 ng/ml效应室靶浓度维持,手术结束前约15 min 停止舒芬太尼输注。in组:患者行全麻快速诱导插管,静脉注射咪哒呼仑0.05〜 0.08mg/kg后,推注丙泊酚0.8〜1 mg/kg、舒芬太尼0.25〜0.3 yg/kg、罗库溟鞍 0.6 mg/kgo待BIS值降至50以下进行气管插管(双腔管),经纤维支气管镜定 位,且在3 min内完成。采用Base Primea (Orchestra协奏曲工作站,Fresenius Kabi,德国)TIVA单通道给药模式持续输注,药物配伍:1%丙泊酚50ml+舒芬 太尼25 pg,手术结束前约15 min停止舒芬太尼输注。
术中维持PetCO2在4.0〜4.6 kPa (1 kPa=7.5 mmHg),并通过调整丙泊酚 靶浓度或丙泊酚输注速度维持BIS值在45〜55。记录入室时(基础值)、气管 插管前即刻(TJ、双腔管调整到位时⑴)、气管插管后3 min时(T3).手术切 皮时(TJ、手术后15 min(T5)和拔管即刻(丁6),记录平均动脉压(Mean Blood Pressure, MAP)、心率(HeartRate, HR). BIS、丙泊酚、舒芬太尼用量及术毕睁 眼时间(手术结束到呼之睁眼时间)和拔管时间(手术结束至拔除气管插管的 时间)。
3统计学处理采用SPSS统计软件进行分析,计量资料用均数土加标准差 (壬土s )表示,组内和组间比较采用单因素方差分析,计量资料比较采用卡方 检验,等级资料比较采用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。
结果
3组年龄、体重、性别、睁眼时间和拔管时间比较差异无统计学意义 (P>0.05)o舒芬太尼用量I组用量较大,与II组和III组比较差异有统计学意义 (FV0.05), II组和III组比较差异无统计学意义(P>0.05)。丙泊酚用量I组与 II组和III组比较有统计学意义,I组用量大,III组用量小(PV0.05), II组和III 组比较差异有统计学意义(PV0.05)(见附表1)。
 
Table 1.三组病人一般资料及围术期情况的比较
项目 I组 II组 III组
性别比(男/女) 12/8 10/10 11/9
年龄 70. 25±6, 21 69. 30+5.70 69. 85±6, 52
手术时间(min) 130. 75 + 18. 87 129. 50 + 21. 52 129. 75±21.30
睁眼时间(min) 5. 63±1.07 5.63±1.38 5.10±1,10
拔管时间(min) 2. 00±0, 80 1.95 + 0. 89 1.85±0, 75
舒芬尼用量(ug) 79.55±7, 16 52. 75±4, 36* 52. 70±5, 17*
丙泊酚用量(mg/hr) 53. 88±3, 76 64. 20±4, 08* 31.67±2. 99*t
体重(kg) 61.85±13. 32 61.00+16. 26 61.30+14. 96
n=20 in each gro叩.*P<0.05 versus Group I; tP<0.05 versus Group II
3组MAP不同时点I组与n组和III组比较差异,手术切皮时(T4)、手术后 15 min (T5)有统计学意义(P<0.05); III组与I组和II组比较差异,双腔管调 整到位时(T2)有统计学意义(PV0.05)。3组HR不同时点III组与II组和I组 比较差异,气管插管前即刻(T】)、气管插管后3 min时(T3)、手术切皮时(TJ、 和手术后5 min (T5)有统计学意义(PV0.05)。3组间BIS比较差异,无统计学 意义(P>0.05)(见附表2)
Table2.三组不同时点MAP、HR和BIS的比较(丘±$)
baseline T1 T2 T3 T4 T5 T6
MAP(mmHg)
I 95.6 士 3.4 80.9±2.4 94.1±5.4 80.7±1.8 85.3士2.5 87.1±2.4 94.8±4.6
II 93.8±3.9 81.7±1.9 95.8±3.5 80.8±1.7 89.5±3.4* 85.6±1.2* 93.9±3.9
111 93.0 士 2.4 81.5±1.6 102.9±3.5*t 80.5±1.4 90.3±2.3* 85.9±1.2* 93.4 士 36
HR(beats/min)
I 84.3 士3.2 71.9±2.9 87.6士2.8 71.9±3.3 72.2±3.3 71.5±2.3 84.2±2.9
II 83.3±3.8 71.5±3.7 87.9±2.2 72.2±3.4 72.3 土 2.5 71.2±1.7 83.4 士 2.9
III 85.5±2.9 67.9±3.1*t 88.7 土 2.5 76.5±2.9廿 74.7±3.6*t 74.8±3.9廿 84.3±2.3
BIS
I 94.7±1.4 49,1±2.7 45.3±9.6 48.U1.5 52.8±L6 52.7±1.2 87.2±1.6
II 94.2±1.1 50.2±2.2 47.3±1.3 47.1±1.3 52.9±1.5 52.9±1.3 86.7±1.7
III 94.3±1.1 4&5±2.4 47.4±1.3 4&4±1.4 52.7±1.3 52.7±1.2 87.2±1.3
n=20 in each group. *P<0.05 versus Group I; fP<0.05 versus Group II
讨论
1老年人的中枢神经系统(CNS)对静脉麻醉药表现敏感,有可能发生严重的 药物副反应⑴。原因很复杂,包括与老龄相关的生理和病理变化,以及环境和遗 传等因素。老年人的生理变化未必随年龄增长而平行衰退,即各系统的生理变 化并不一定按同样的速度发展。老年人中枢神经系统神经元减少,传导通路上的 神经纤维减少,其表现为对外界刺激的敏感性下降,中枢神经递质含量和活性 降低,感觉阈值增高,电生理表现为电信号传导减慢幅度下降。因此,老年人在 用药剂量方面存在着高度个体差异性,对老年人必须强调减少用药剂量。老龄 患者心血管系统代偿能力降低,重要脏器储备功能明显降低,在麻醉期间容易 发生一些重要功能的失代偿状况①3]0
静脉麻醉药的药代动力学,包括药物分布、再分布、代谢和清除。与年龄 相关的对药物分布有生理影响的因素是蛋白结合、机体组分(体液、肌肉与脂肪) 和组织灌注等。与年龄相关的影响药效学的生理变化涉及中枢神经系统(CNS) 受体的数量和活性改变⑷。老年人大脑因神经元退行性萎缩,CNS受体与神经递 质分子的亲和力下降。老年人周围神经系统中,传入通道退化,运动神经电传 导也衰减,神经肌肉结合后膜增厚并波及到运动终板,表现与年龄相关的运动 终板数量和密度降低,肌肉能动性降低,骨骼肌乙酰胆碱能受体“低落”。老年人 尽管交感肾上腺素途径的去甲肾上腺素水平是增高的,血浆儿茶酚胺浓度也较 高,但效应器官的自主反应性是降低的。老年人心脏內受体对异丙肾上腺素的 反应降低,心脏具有扩血管作用的卩2受体也有所减少,因此,对卩肾上腺素激动 剂的细胞反应明显减弱,其机理尚不明确。最可能的解释是高亲和力受体的数 量减少,受体亲和力减弱,腺昔酸酶活性受损或cAMP依赖的蛋白激酶活性减弱。
临床麻醉最常用于镇静和诱导的苯二氮卓类药物为咪达呼仑(咪呼安定)。 其在肝脏代谢,用于老年人清除率下降,其代谢与性别有关,在老年男性才有 代谢下降。咪达啤仑消除半衰期高龄者为5〜6h,比青年人(2.1 h)延长,总清 除率低,当肝灌注下降时清除率更下降。咪达哇仑用于肝病患者,在精神运动 方面的恢复要慢于地西泮。高龄者的血浆白蛋白低,而咪达呼仑蛋白结合率高 达96%〜98%,作用相对增强,因此用于高龄患者其剂量应减少。
对老年人实际上只需使用小剂量地西泮或咪达哇仑,即可获得抗焦虑或催 眠作用。老年人的敏感度改变(或作用增强)也许可用受体占位和细胞功能改变来 解释。亲和力高的药物从CNS中消除缓慢,因此,临床作用增强且延长,而所 需治疗剂量减少。例如,劳拉西泮的血浆消除率快于地西泮,但它在CNS方面 的药理学活性恰延长,药效更显著。在常用的苯二氮卓类药物中,氯羟安定的 药效最强,抗焦虑强度约为地西泮的5〜10倍,因其对苯二氮卓类受体的亲和 力最强,在脑脊液中的消除半衰期明显长于血浆消除半衰期。咪达呼仑产生1,4- 瓮基代谢产物,对CNS的活性弱于母体化合物。作用最弱的地西泮与受体亲和 力较弱,因此其在脑脊液中的半衰期和血浆者相似,但其代谢产物(去甲安定) 仍具有药理活性,且与苯二氮卓类受体亲和力较强。因此,老年人长期应用地 西泮,其临床作用将延长,但短期应用地西泮,其临床作用仍短于氯轻安定, 与咪达哇仑相似。
有人综合研究25000余例丙泊酚麻醉诱导和维持的病人,提出年龄>65岁者 苏醒延迟闻。老年病人因心功能和肝血流下降,对丙泊酚的药代动力学也随年龄 而改变。老年人分布容积较小,静脉注射丙泊酚后血浆浓度很快升高,而总清 除率较低。丙泊酚的药效学也随年龄而改变,老年病人所需的诱导剂量小,大 于1.75 mg/kg即可诱发明显的低血压和呼吸暂停。老年病人单次用药诱导后的 收缩压下降,其原因包括血管平滑肌舒张和心肌负性肌力作用;另一个重要原 因为交感神经抑制,甚至压力感受器调节机制也受损。因此,年龄>65岁病人 的低血压意外率明显增高,可达30%。有报道对>65岁老年病人用8%七氟醍 或丙泊酚60mg施行麻醉诱导,比较结果是丙泊酚组的心输出量显著下降,而七 氟醯组无改变回。但另一份研究报告指出,老年病人用丙泊酚1.25 mg/kg、2 mg/kg 或8%七氟醸诱导插管,所引起的血流动力学变化相似,但丙泊酚组神志消失的 时间提前10s[7]o
丙泊酚用于合并呼吸系统疾患的老年病人,可产生扩张支气管、提高肺顺应 性和降低吸气峰压的作用。但因丙泊酚具有明显抑制缺氧-通气反射的作用,因 此,对老年病人在局麻和区域麻醉中辅用丙泊酚作为镇静剂时,极有可能出现 呼吸中枢抑制。
舒芬太尼与血浆蛋白结合率很高(92.5%),因蛋白结合率的改变可影响其起 效时间。舒芬太尼主要通过肝脏代谢,肝脏摄取率为71%o
综上所述,对老年病人应用静脉麻醉药,首先要充分了解老年生理变化以 及药代动力学特点,对安全用药有指导性意义。临床上必须谨慎选择相适应的 静脉麻醉药,及其合理的用药剂量,讲究用药方法(包括单次、分次、持续输 注以及注速等),加强全面监测。这些都将有助于提高老年病人应用静脉麻醉药 的安全性。
因此,麻醉诱导、维持过程中保持循环系统等生理功能的稳定,防止心率、 血压剧烈波动是老龄患者麻醉管理中的重要环节⑻9]o
复合应用麻醉性镇痛药预防气管插管引起的血流动力学过度波动,已成为 麻醉诱导和维持麻醉的常规方法。丙泊酚是目前静脉麻醉诱导和维持的主要药 物,起效快,作用时间短,恢复迅速而平稳,但对心血管系统有一定的抑制作 用,如心率减慢、对外周血管扩张作用并降低交感神经活性等作用,可引起低 血压,老年患者应用尤其明显。阿片类药物TCI具有围术期镇痛效果稳定,血 流动力学易调控,提高麻醉质量等特点[10' 11]o
基于上述老年患者特点,本研究舒芬太尼靶控采用Cepts模式,舒芬太尼 初始效应室靶浓度(Ce)分别为0.2 ng/mk 0.3 ng/ml和舒芬太尼静脉注射0.25- 0.3yg/kg,静脉注射咪哒哇仑0.05mg/kg,丙泊酚初始效应室靶浓度(Ce)为2 或推注丙泊酚0.8〜1 mg/kg,低剂量复合模式全麻诱导插管,以防止用量 过大,患者血流动力学波动过大,尽量维持心血管系统平稳。
2舒芬太尼临床药动学特点:
舒芬太尼与卩受体结合力为芬太尼的7. 7倍,脂溶性为芬太尼的2倍,用药后 迅速分布到脂溶性高的组织中,易透过血脑屏障,在人体内的分布符合线性乳突 模型。舒芬太尼在微粒体由单加氧酶CYP3A4通过N2脱桂基、。2去甲基和疑化三 种途径氧化代谢,代谢产物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%活性。CYP2C8, 2C9, 2D6等能调节舒芬太尼的氧化代谢,其中一种酶的缺乏并不影响舒芬太尼的代谢, 所以舒芬太尼的消除代谢较为稳定[②。舒芬太尼可通过静脉、硬膜外、蛛网膜 下腔、肌肉、皮下和黏膜给药,静脉和硬膜外为临床常用的给药方式。 舒芬 太尼TCI多用于全凭静脉麻醉「⑶,应用Gepts肌⑶或Hudson [山药代动力学 参数进行。舒芬太尼是芬太尼N-4位取代的衍生物,其脂溶性高,与卩受体亲和 力强,其化学和药理作用于1976年首次报道。80年代以来,欧美等国已开始舒 芬太尼麻醉的临床研究,并被证明与芬太尼及吗啡等阿片类镇痛药相比,拥有 更大的安全性及良好的临床使用前景。舒芬太尼镇痛作用与芬太尼相比,其安 全范围宽,治疗指数〉25000,是芬太尼的近100倍,等效剂量下,只需芬太尼用 量的1/10,而其镇痛作用时间是芬太尼的2倍。在临床应用中血流动力学稳定 性更好,呼吸抑制的比率小,恶心、呕吐、瘙痒等不良反应少,长时间静脉输 注无蓄积,可以得到非常稳定的血液浓度,术后意识恢复的时间较快,更适用 于长时间持续输注。舒芬太尼可通过多种途径和方法如单次给药/持续给药/静脉 给药/硬膜外给药等用于各种类型手术、门诊、术后、ICU、无痛分娩中。
舒芬太尼为芬太尼的衍生物,其治疗指数为25 211,比芬太尼的治疗指数 (227)高近100倍,因此其安全性更高。研究表明舒芬太尼镇痛效果是芬太尼 的5〜10倍[14]o Cafiero等研究表明以芬太尼量的舒芬太尼用于神经外 科手术的麻醉,舒芬太尼组病人不仅术中血流动力学更稳定,且氟类吸入麻醉 药的吸入浓度也明显低于芬太尼组,提示与芬太尼相比,舒芬太尼与氟类吸入 麻醉药有更强的协同作用。国内王世瑞「版等研究表明,与小剂量舒芬太尼(芬 太尼的1/10量)比较,较大剂量舒芬太尼(芬太尼1/7量)能更好地维持血流 动力学稳定,表明以芬太尼1/7量的舒芬太尼复合丙泊酚预防气管插管引起的应 激反应更合理,史春霞等报道的多中心研究结果与其相似。
与其他麻醉性镇痛药性比,舒芬太尼除起效快、镇痛强、对心血管及呼吸 功能影响小外,还具有一定的镇静作用n8' 19]o BIS监测和OAA/S评分是临床评 价镇静深度常用的方法。BIS是一个简单变量,其范围0〜100,数值降低时表 示大脑皮层功能抑制加深。OAA/S评分是根据病人对一定刺激的反应来判断其 镇静程度,评分范围1〜5,数值降低时表示镇静程度加深。Conti[20]等的研究 表明,静脉注射舒芬太尼0.2-0.3 yg/kg对急性呼吸功能衰竭病人机械通气时可 产生良好的镇静效应,起效时间1〜3min,且对心肺功能无不良影响。静脉注射 舒芬太尼0.4gg/kg对心血管及呼吸功能也无明显影响,常用于麻醉诱导、短小 手术麻醉魏青力]等研究结果表明,BIS不仅随着舒芬太尼剂量增大产生镇 静效应的加深而降低,而且随着舒芬太尼产生镇静效应的时效过程而降低,而 OAA/S评分仅在静脉注射舒芬太尼升至0.4pg/kg时呈降低趋势,提示BIS监测 舒芬太尼镇静效应,比OAA/S评分更敏感。
超氧化物歧化酶(SOD)是体内的主要抗氧化酶,可清除氧自由基,保护 细胞免受自由基的损伤,是反映肌体抗氧化能力的特异性指标。自由基增多是 发生心肌缺血再灌注损伤的一个重要原因。缺血再灌注时生成大量自由基,通 过与生物膜磷脂中的多价不饱和脂肪酸发生反应,形成一系列脂质过氧产物, 如丙二醛(MDA)等,导致组织损伤,因此,MDA可间接反映心肌细胞损伤的 严重程度。研究表明,缺血预处理可减轻心肌缺血再灌注损伤⑵]。张冬梅「24】 等研究表明,舒芬太尼预先给药可减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤,血清SOD活 性明显升高,MDA浓度明显降低,表明缺血预处理可抑制再灌注后心肌组织的 脂质过氧化反应,减少再灌注时自由基的大量产生,从而减少心肌缺血再灌注 损伤,以0.2、1.0 |ig/kg/niin用量效果更佳。同时,其研究显示,舒芬太尼预先给 药抑制再灌注后心肌组织的脂质过氧化反应可能并不是通过SOD清除体内氧 自由基实现的。
2.1静脉给药:多数研究皿26]认为静脉给药后舒芬太尼在人体内呈三室模型 分布。早期研究【羽釆样测定血药浓度的时程较短,只有8〜10h,发现药动学参 数的消除半衰期"如值和稳态分布容积7dss值均偏小,/1/2P为2.7〜3.5 h, 7dss为 1.7〜3.4 L.kg- *o Gepts等⑷给23例14〜68岁的患者10〜20min内快速输注 0.25-1.5 mg舒芬太尼后,采集48h舒芬太尼血样本,以RIA法测定挠动脉血 药浓度,检测定量限为0.02ng.mL“,用EXCEL和NONMEM软件分别用两 步法、单纯聚积法和混合效应法计算药动学参数,结果舒芬太尼的体内分布呈 三室线性乳突模型,旳=14.3 L, % = 63.1L, P3 = 261.6 L, rdss = 339 L, Clx = 0.92 L.min'1, C/2 = 1.55L.min'C/3 = 0.33 L.min'1, “ 创=769 min,没有协变量能提 高预计准确性。EthuinM等连续选择10例无肝肾功能不全、需要机械通气6 d的 ICU患者,以负荷量0.5yg.kgJ,持续量0.5隧也-1.屮输注舒芬太尼,输注后72 h开始采集血样本,共采集6〜15d的血样,用RIA测定血浆浓度,检测限为0.105 ng.mL'1, SIPHAR软件以权重(w= 1/c)最小二乘法计算药动学参数,结果"如二 25.5h, rdss= 22.6 L.kg *, Cl「13.4 mL.kg 1 □从 Gepts和 Ethuin 观察到的结果 可以看出,7dss和"如数值均比早期文献报道的大,造成这种差别的主要原因是 采样期的长短不同,由于采样期短,舒芬太尼在体内分布并未达到真正的稳态, 药物未完全进入相应的房室,导致Kiss和(1/2P估算值偏小,但采样期长短并不影 响 671。
2.2影响因素
年龄、体重以及性别Helmers〔28】等在对比了年龄在17〜43岁间与65〜87岁 间患者单次静注舒芬太尼药动学参数结果,发现两组间r1/2p, Ch和7dss无统计学 差别,虽然高龄患者舒芬太尼的药物效应与中青年不同,但两者药动学无明显 差异。Greeley [29]等研究表明,年龄在1个月〜18岁期间舒芬太尼的药动学和成 人无统计学差异,但新生儿0〜1个月6(6.7 mL.kg Imiif J明显低,/2(3 ( 783 min)和rdss (4.15 L.kg*)明显尢这些差别可能是新生儿肝微粒体酶活性低或肝 血流再分布引起的。Slepchenko[30]等在11例腹腔镜下行胃成形术的肥胖患者[体 重指数(45±6.5)kg.nf2中,用正常体重人的药动学参数靶控输注舒芬太尼,也 能准确预计肥胖患者的血药浓度。Gepts a等和Hudson [31】等用混合效应法未发 现性别对舒芬太尼的药动学有影响。这些结果表明年龄、体重以及性别均不影 响舒芬太尼药动学参数的临床应用。
肝功能不全 舒芬太尼主要在肝脏代谢,除了肝微粒体酶活性外,肝血流量、 蛋白结合率等也都影响肝脏对舒芬太尼的清除率。Chauvin132】等在12名肝硬化但 无并发症的患者与同龄肝功能正常的患者做了比较,结果肝硬化患者的h郎为4.1 h,血浆清除率10.8mL.kgJmiifi,血浆游离舒芬太尼为9.6% ,均与同年龄正常 对照组没有显著差别,结果表明,只要没有并发症,肝功能不全不影响舒芬太 尼的药动学oRaucoules[33]等在7例原位肝移植术中观察到舒芬太尼仍以线性速率 分布,无肝期并没有出现舒芬太尼血药浓度骤增现象,肝脏对舒芬太尼清除率 只占总清除率的50% ,提示有肝外代谢,舒芬太尼可用于肝功能不全的患者。
慢性肾功能不全舒芬太尼的清除率和半衰期在慢性肾功能不全的青年人 与健康青年人之间没有显著性差异〔珂,但在慢性肾功能不全患者中的变异程度 更大,即舒芬太尼用于慢性肾功能不全的患者时应高度注意药物的蓄积作用。
3舒芬太尼药动学在靶控输注技术中的应用
靶控输注是以计算机控制输液装置按药动学规律给药,通常用偏离度、精 确度、分散度和摆动度4个指标来衡量靶控输注系统的执行性能,除了仪器的精密 度外,药动学参数是准确预测血药浓度的关键。靶控输注舒芬太尼通常选用Gep ts参数,即 Vx = 14.3 L, ^0 = 0.0645 L.min \ A:i2 =0.2722 L.min1, k2i = 0.0245 L.min ', g = 0.0229L.min ^3i = 0.0013 L.min 1,无协变量调整参数□ Slepchenko
等[35]以Gepts参数用stunpump程序控制BD PilotAnesthesia输注泵以给肥胖患 者靶控输注舒芬太尼,用RIA法测定橈动脉血药浓度,结果偏离度25.5%、精确度 20%、分散度-3.4%、摆动度1918%变化范围均小于30% ,该靶控输注系统准确 预计舒芬太尼血药浓度。Hudson136]等选择体外循环下行冠脉搭桥术患者,用 stunpump程序控制输注泵靶控输注舒芬太尼,切皮和开胸时舒芬太尼效应室浓 M0.7 ng.mL '1,体外循环时0.5 ng.mL-1,再以O.lSng.mL'1维持至手术结束,结 果简单三室模型的偏离度为-1.7(-18.6〜20.5)%,准确度为19.4(9.1 -35.5) % , CPB2 adjusted model 的偏离度-0.1(-16.3 〜16.6)%,准确度为 16.6( &3 〜
30.0 ) % ,简单三室模型和CPB2 adjusted model之间无明显差异,用简单三室模 型足以准确靶控输注舒芬太尼。
总之,舒芬太尼的药动学特点是分布容积大,长时间、大剂量给药可蓄积。 但舒芬太尼的药动学较为稳定,年龄、体重、性别和肝、肾功能不影响舒芬太 尼的药动学参数的临床应用,应用靶控输注技术可以精确预计血药浓度。
舒芬太尼是目前最强的静脉阿片类药物,血药浓度很低(0.2-1.0 ng/ml), TCI易于调控,提高麻醉质量等特点。本研究结果显示,I组舒芬太尼用量明显 高于II组,而丙泊酚用量低于II组;III组舒芬太尼用量与II组接近,但丙泊酚 用量低于I组和II组。结果表明:在维持患者血流动力学稳定及意识水平深度 的基础上,不同浓度舒芬太尼靶控输注(I组和II组),随着舒芬太尼效应室浓 度(the effect site concentration Ce)的增加,丙泊酚用量减少,即丙泊酚靶控输 注Ce降低。表明舒芬太尼和丙泊酚有良好的剂量相关性⑶];同时提示舒芬太 尼有强效的镇痛效果外,还有一定的镇静作用,与魏青「22】等研究的结果相一致。 而III组亦可通过调整输注速度达到满意的麻醉效果,且舒芬太尼、丙泊酚用量 明显减少。可能与麻醉诱导静脉注射咪哒哇仑有关,研究表明咪哒呻仑可减少 舒芬太尼用量□叫TCI的设计模式与传统的静脉输注模式,虽然都达到满意的 麻醉效果,但TCI麻药用量大,增加医疗费用,而国外有调查研究显示,两种 麻醉模式医疗费用没有明显区别[⑼,此项非本文研究重点,以后应需大量临床 资料证实。
4麻醉深度概念
麻醉是药物引起的包含无意识、遗忘、体动反应消失以及血流动力学和内 分泌稳态的一种状态。但是,上述哪些部分是麻醉的本质成分,分歧很大o Pinsker (1986)和Kinssin(1993)的观点倾向于麻醉应包含以上诸多成分。Prys-Roberts ( 1987)则认为应该将药物对意识的抑制与对伤害性反应的抑制区分开,前者 是指机体对手术的无意识状态,即麻醉,后者如镇痛、肌松、自主反应的抑制 等属于机体对伤害性刺激反应的组成部分,不是麻醉的组成部分。这与Stanski (1990)的观点有相似之处,后者认为,麻醉是对伤害性刺激无反应和回忆, 但不包括麻痹,也不包括意识存在下的无痛。缘于这些分歧,对麻醉深度还没 有一个明确的定义。
现在大多认为麻醉深度是伤害性刺激的激惹和麻醉药物抑制之间相互作用 的一种中枢神经状态,随着麻醉药剂量的增加,表现为认知功能和对麻醉中事 件回忆的逐级变化。麻醉深度应和伤害性刺激强度相适应,由临床监测指标和 体征综合判定,而不局限于意识状态。麻醉所应达到的深度应以需要为尺度, 并在预测的基础上先于伤害性刺激达到。适宜的麻醉深度要求:①合适的意识 状态,根据需要使患者处于安静合作,或者无意识,无知晓,无术后回忆;② 抗伤害性反应的调控适度,包括血压心率的调整,肌松的程度和持续时间,体 温,凝血功能的调控,血气正常,应激反应的抑制,组织灌注好等。
4.1麻醉深度的监测
麻醉深度的临床判断:临床体征是机体对外科手术伤害性刺激的反应和麻 醉药物对反应抑制效应的综合结果。常用于麻醉深度判断的体征主要有:①警 觉/镇静观察评定分级(Observer's assessment of altemess/sedation, OAA/S)。由观 察病人对呼叫姓名和推摇身体的反应程度,面部表情、眼部表现等评定;②心 血管系统:血压和心率;③眼征:瞳孔对光反应、眼球运动及流泪;④呼吸系 统:呼吸量、呼吸节律;⑤体动反应;⑥皮肤体征:颜色温度和出汗;⑦消化 道体征:吞咽运动、唾液分泌、食道运动等。虽然这些指标被广泛应用于麻醉 监测,但它们既不直接又非特异,容易受疾病、药物和手术操作的影响,个体 差异大。如有些静脉麻醉随着剂量的增加并不一定引起心动过缓或低血压,血 流动力学的反应也可因用药不同而变化,也可能麻醉偏浅或对疼痛有感觉。手 术麻醉时血压、心率、眼部征象、流泪和出汗用于预测机体对伤害刺激反应的 特异性不高,与麻醉药剂量或浓度无关,无助于监测术中知晓和术后回忆。
4.2脑电双频指数(BIS):
原理:BIS是在脑电功率谱分析的基础上,通过测定脑电图的线性(包括 频率和功率)部分和非线性部分(包括位相和谐波)得出的参数。其分析的信 息包括爆发脑电抑制、常用麻醉药的脑电图变化、通过结合大量的麻醉病人和 志愿者的临床反应(如体动、血流动力学变化、药物浓度)和脑电图而得出的 有价值的结果以及通过傅立叶分析产生的最理想的脑电可利用成分。BIS主要反 映脑电图信号中频率间的相位偶联,通过Fourier转换得来的信息值的范围为 0〜100。BIS是近年来研究较多的一种监测指标,它是一个多变量的综合指标。 它在不同的麻醉中对一系列反应脑电图不同特征的双频谱变量,运用多元逐步 回归分析,除去对于手术刺激反应价值小或无价值的部分,选择预见性较好的 一些参数,运用判断分析可计算出的一个定量参数。BIS的优点是保持并量化 了原始脑电的非线性关系,因而能更好地保留原始脑电的功能信息,观测简单, 使用方便。BIS主要反映大脑皮层的兴奋或抑制状态,BIS值的大小与镇静意识 有高度相关性,可较好地监测麻醉深度中的镇静成分,对镇痛成分监测不敏感。 如与抑制大脑本质的麻醉药如硫喷妥钠、丙泊酚、依托咪酯、咪呻安定的血药 浓度相关性好,而与氯胺酮、吗啡无相关性。BIS值41〜60%全麻状态,10〜49% 为深麻醉状态,0〜9%脑电出现平坦的脑电波(爆发抑制)。BIS判断意识水平 的敏感性差异可能与个体差异、麻醉用药不同有关。BIS各数值段的意义如下: 100-85:清醒;85〜65:镇静;65〜40:合适的全麻深度;40〜30:深度睡眠; 30-0:脑电爆发性抑制。
4.3临床应用:
(1) 术中意识水平和体动预测:麻醉状态由两部分组成,一是意识和记忆 的消失,二是抑制机体对伤害刺激的反应。现想的全麻过程,应是在合适的时段 内患者经历意识从有到无,又从无逐渐到有的过程,对伤害性刺激的反应亦是 如此。BIS因不需要额外刺激即可直接判断镇静深度,与镇静程度相关性较好, 能较客观地反映大脑皮层兴奋与抑制水平,其数值升降是睡眠程度变化渐进过 程的反映。BIS与镇静程度相关性方面,不可忽视病人年龄、手术种类、手术 时间长短等影响因素BIS、也是预测麻醉或镇静深度的很好指标。但在预测术中 体动方面,BIS准确性差。究其原因,可能与伤害性刺激是由脊髓介导的,BIS 只反映大脑皮层活动和麻醉中的镇静成分。总体上讲,BIS是预测意识水平的 有效方法,可以减少麻醉时镇静不足和过度镇静的发生。
(2) 麻醉诱导、恢复期麻醉深度判定:在麻醉诱导期或恢复期,BIS监测 能提供较准确的麻醉深度信息。而手术期间,BIS值的变化却不明显。这可能 与BIS反映镇静程度较好,临床研究证实,无论是在七氟醯-氧化亚氮麻醉时, 还是在丙泊酚-芬太尼-氧化亚氮麻醉时,切皮、插入喉罩时可见BIS保持相对 平稳。而随着刺激消除和麻醉加深,BIS值从87±7降至30〜60。
(3) 知晓和回忆:防止术中知晓麻醉过程中可能存在两种程度的麻醉深度 不足:一种是能回忆麻醉中发生的事件(外显记忆),另一种是麻醉状态下对所 听指令有反应但是没有回忆(内隐记忆)。术中知晓是指病人在手术麻醉过程中 意识恢复并对某事件术后有清楚的记忆,属于外显记忆。尽管无意识状态具有 100%特异性的BIS临界值为55,但此时的灵敏度只有15% ,而临床证实 BIS <55时发生术中知晓的可能性几乎没有,而且如果BIS > 60且持续时间长 时,发生术中知晓的危险将会显著增加。不可否认,BIS监测对降低术中知晓 的发生还是有帮助的,BIS监测有助于减少知晓的发生,但并不能完全避免。 Myles®】等通过2563例患者双盲研究发现,术中知晓发生率对照组为11 /1238, BIS 组为 2/1225 (P = 0.022)。Gajraj[41]等]比较利用 BIS 和 AEP 指标 区别意识与意识消失过渡期的可靠性,发现AEP是区别意识丧失的最好指标, 其次为BIS,而SEF最差。Nishiyanma T [42]等在三项研究中均证明约有25%的 病人在麻醉恢复期对口令有反应,但BIS低于55,这时病人通常处于遗忘水平, 其机制尚不清楚,有可能部分系仪器显示延迟(滞后)所引起。因病人在对口令 有动作反应后不久(20〜30s), BIS即快速上升至95以上。在临床应用BIS时 要重视这种滞后现象,因BIS对即将发生的意识恢复不能可靠地作出预测。术 中BIS的快速上升,通常表明已经发生了术中知晓。
(4)BIS与药物浓度的相关性Struys[43]等研究发现BIS随丙泊酚血药浓 度的升高而下降,BIS与丙泊酚血药浓度的相关性为-0.905。Vereecke[44]等研 究氯胺酮和丙泊酚麻醉期间,听觉诱发电位指数(A-lineARXIndex, AAI) AEPindex和BIS的变化,先采用1%丙泊酚100 ml/h静脉输注使患者意识 消失,然后采用计算机控制丙泊酚输注维持麻醉稳定一段时间,此期间AAI和 BIS均可适当反映麻醉深度;接着给予氯胺酮0.4 mg/kg (bolus)后以1 mg/ (kg.h)维持,当应用氯胺酮后3〜8 min期间BIS明显升高,而AAI无明显改 变,但AAI个体差异增加,提示氯胺酮麻醉期间BIS与AAI反映麻醉深度 的变化无明显相关性。
(5)EC50与BIS50测定:丙泊酚靶控输注(TCI)清醒镇静达到不同OAA/S 评分半数有效的丙泊酚效应室浓度(EC50)、BIS5o和EC95、BIS95为临床提供 不同镇静程度时期相应血药浓度和镇静深度的监测参数。丙泊酚靶控输注用于 清醒镇静,可防止术中患者紧张、焦虑、不适或内脏牵拉反应,而在镇静中掌 握不同镇静程度的EC50和EC95值对快速、准确控制镇静深度很有帮助。EC50 位于量效反应曲线的中点,能敏感地反映药物效应的变化,各级OAA/S评分 的BIS也因人而异,BIS50是反映一个概率判断的过程。Ge SJ[46]研究丙泊酚TCI 达到 OAA/S 评分为 4 时 EC50/EC95 为 1.9/2.9gg/ml,BIS5o/BIS95 为 85/ 80; OAA/S 评分为 3 时 EC50/ EC95 为 21 刀 313pg/ml, BIS50/BIS95 为 74/58,评 分为 2 时 EC50/ EC95 为3.1/3.7卩g/ml, BIS50/ BIS95 为 66/ 52; BIS 与丙泊酚 EC的相关性分别-0.905和-0.794;广州市第一人民医院的研究认为BIS、与
EC有密切相关;BIS与EC的相关系数(f)和决定系数(“)分别为-0.87和 0.86o以EC50/EC95进行TCI清醒镇静,以BIS50/ BIS95反馈控制或调控给药, 将使患者镇静程度调控得更加合理,可控性更强,为合理清醒镇静提供有临床 指导价值的监测参考依据。
(6)BIS指导麻醉药物应用BIS与血药浓度和镇静程度存在相关性,可用 于指导麻醉用药。Leslie [45]等应用BIS反馈丙泊酚靶控输注于肠镜检查患者得 镇静,BIS值设在80,平均靶控浓度为213pg/ml,绝对执行误差中值平均为7。 Struys⑷】等对照BIS闭环控制给药和按血流动力学/体动给药行丙泊酚/雷米芬太 尼麻醉,BIS组BIS值设在50,麻醉诱导期对照组比BIS组更多患者出现过量 和血压降低,在麻醉维持期BIS组血压易于控制,BIS组恢复得更快。
本研究结果提示:用BIS持续测量麻醉药的作用可以对每个病人给予更理 想化的给药:即以BIS数值反馈调控丙泊酚和舒芬太尼的效应室靶控浓度或调 整TIVA的输注速度。由于老年患者的药理代谢特点,尤其行开胸手术对血流动 力学影响较大,用BIS持续测量监测麻醉深度,可防止麻醉过深或过浅,对于合 理选择药物和相互配伍这点显得非常重要。一些大的多中心研究表明"778】,以 BIS为参考用药时,麻醉药的用量显著减少,病人从麻醉中苏醒和恢复的速度非 常快。本研究结果表明不管采用TCI或TIVA亦可得到相同的结果。同时BIS 也可以监测麻醉状态下的脑损伤,在颈动脉夹闭或低心输出量的情况下BIS值显 著降低。BIS能监测ICU病人的意识状态,与Apache和Glasgow评分的相 关性良好。
5静脉麻醉剂靶目标控制输注系统
近十多年来静脉麻醉技术发展非常迅速,特别是短效、无蓄积的静脉麻醉 剂的出现和靶目标控制输注系统(TCI)的完善,使得全凭静脉麻醉(TIVA)达 到一个新的水平。
5.1靶控输注技术的分类
TCI是运用计算机监测和控制给药速度的输注系统,可广泛应用于麻醉手术 围术期以及行麻醉、ICU镇痛以及其它各种药物的恒速输注,一般可分为两大类, 即开放回路式和闭合回路式。
(1)开放回路式TCI给病人向TCI泵输入一定剂量麻醉药及镇痛药后,将 用药前后的血压、心率、脑电图、心电图、呼吸量、肌肉松弛程度等数据收集 至计算机,由计算机分析判断处理,并输出相应信号提供医师做进一步调整用 药的剂量和速度。由于开放回路式的输出信号并无反馈效应,而仍需要由临床 医师根据预定的目的(如麻醉深度、镇痛程度等),以及药物药效学指标,来决 定给药剂量和给药方式,所以称为开放回路式TCI技术。
(2)闭合回路式TCI是一种自动控制技术,由传感器、监护仪、控制计算 机、输出执行仪以及人员组成,具有反馈信号控制性能,这是与开放回路式系 统的根本区别,其特点是医师制定预置剂量和(proportion-integral-derivative, PID)等参数,如开关控制、自适应控制、比例-积分-导数控制等。在开始输注 预置量后,反复检测和比较输入参数和计算机输岀信号,以随时对用药速度进 行调整。闭合回路系统通过输注泵用药,经过信息反馈,最后由医师及时进行 调控用药,有此可减少误差。
5.2靶控输注的概念和原理
靶控输注是以血浆或效应室的药物浓度为依据参数,通过计算机控制给药 速度,目的在于临床能够获得比较满意的麻醉、镇静和镇痛深度。靶控输注计 算机所采用的药代动力学数据,是从特定人群中测得的药代动力学数据编制而 成的计算机软件,由此来控制输液泵的输注速度,以达到临床所需要的血药浓 度和效应室浓度,此即所谓“靶浓度”。按照靶浓度输注用药后,计算机根据病人 的反应情况对输注速度进行计算,并显示最适宜的初始量和维持量,并以秒为 单位对输液泵速进行随时调整,以尽快达到靶浓度,并保持靶浓度水平恒定, 此即为靶控输注的基本原理。临床实践证实,靶控输注用药的效果优于人工控 制输注用药。
5.3计算机控制的药物输注装置作为“静脉麻醉剂的挥发罐”概念的引用
(1)TCI对于静脉麻醉剂的输注而言,由于在药物直接入血的环节上强调了基 本的限制,按照“vaporizer”的概念已经取得了很大的进步。应用恒速输注使药物 的摄取保持连续性以维持麻醉并按照药物的药效动力学特点逐渐降低输注速率 以便及时清醒,众所周知这就是著名的BET输注方案(bolus, elimination, transfer)□该药物输注方案的确定是通过TCI在负荷量之后计算的初始血药浓度 和当药物持续输注后的分布与清除规律而确定的。
(2)应用各种BET方案,TCI可根据药物的药动学参数和已输注的药物剂量来 计算各时点的预期血药浓度。计算机预期的实时血药浓度作为一种反馈效应进 入系统再构成下一步的药物输注速率。TCI常以每10秒的间隔变化输注速率以 保持靶血浆药物浓度的恒定。
(3)在临床上TCI的合理应用需要麻醉医师掌握多方面的知识,TCI输注速率 的变化是根据临床经验和麻醉学文献中的推荐而调定。麻醉医师应用TCI时, 必须输入病人的年龄、体重和性别,然后确定靶浓度,再通过TCI计算出输注 速率以便获得和维持麻醉所需要的血药浓度。TCI的成功应用还有赖于对手术过 程和手术刺激的深入了解以及对所输注的麻醉药物相关理化性质和药理学特点 如有效治疗浓度等知识的了解。
(4)依据药代动力学模型理论设计的TCI药物输注系统在各种麻醉专业文献中 已进行了详尽的描述。从计算机辅助的持续输注(CACI)到靶控输注,以及其 他依据房室模型理论设计的各种计算机化的输注装置均为无病人反馈效应的“开 环输注”系统,泵的输注是由机械控制。计算机预测的当前药物浓度仅仅作为一 个控制信号由泵来评价。因此,麻醉医师在实施麻醉过程中必须实时评价病人 的反应并及时调整所需要的靶浓度。
(5)计算机控制的药物开环输注与闭环输注的基本不同在于闭环输注系统可将 机体对药物的实时反应如肌肉松弛程度、心率、血压等变化及时反馈并根据这 种反馈效应变化药物的输注速率。对于开环输注系统,麻醉医生的调定点是靶 血浆或靶效应室浓度;而对闭环输注系统,调定点是所期望的药物效应和预期 的麻醉深度;在闭环控制输注期间,反馈效应是由监护设施完成,例如周围神 经刺激器或者脑电图、BIS等。相比而言,对于开环输注系统,反馈信号是根据 房-室的数学模型所计算的预期血浆药物浓度。对于这两种输注方式,计算机控 制的规则是考虑在调定点和反馈信号以及所产生的控制信号的不同。这种控制 信号可改变泵的指令以获得期望的调定点。
5.4.输注泵静脉用药的优缺点
应用TCI输注泵静脉用药,可分单次间歇输注和连续输注两种方式。单次 间歇输注式用药的血药浓度和药效可出现“峰”和“谷”交替的现象,由此可能出现 药物逾量中毒或药效不足交替的险情,因此不适用于静脉麻醉药和肌肉松弛药 给药。连续输注式用药既可减少药物峰浓度过高现象,又可使血药浓度很快达 到稳态,因此血流动力学比较稳定,用药量比间歇给药者减少,有利于病人快 速苏醒和减少围术期副反应,但也存在着不足,即其血药浓度不能随外科手术 刺激的强度变化而得到随时调整;此外,不同病人对麻醉药的敏感性各异,其 给药速度也无法统一固定不变。
5.5静脉麻醉药物的血药浓度和预期血药浓度可以预测麻醉深度。应用静脉麻
醉控制装置时显示屏可显示预期血药浓度(效应室浓度Ce和血浆浓度Cp),根 据监测的信息对麻醉深度进行预测并进行临床麻醉。半数有效剂量位于量-效曲 线的中点,能灵敏地反映麻醉药的效能。静脉麻醉药TCI给药时可维持稳定的 血药浓度,这使得静脉麻醉药的半数有效血浆靶浓度(EC50)测定成为可能"叫 计算药物EC50可用以下方法:1将药物剂量及效应的各实测数据用拟合优度法 来模拟S曲线,该方法常不能与实测值完全拟合,EC50只是50%最大效应值两 侧数据的估计值;2序贯实验法的优点是能充分利用数据提供的信息,可使试 验例数减少30%〜40%,是研究EC50较为简便而有效的方法之一,且结果更为 准确。李青"9】等研究结果显示,纤维结肠镜检查术患者丙泊酚TCI的EC50为 4.9gg/mlo其试验的研究对象一般情况良好且无严重合并症,对严重合并症的患 者,由于其自身的特点以及药代动力学的变化,丙泊酚的EC5o会有所不同,尚 用进一步的研究。张熙哲⑸]等研究结果显示,在复合靶控输注3mg/l丙泊酚时, 瑞芬太尼抑制气管插管的半数有效血浆浓度(Cpso)为2.6gg/mlo其研究推荐麻 醉诱导时应用血浆靶浓度3mg/l的丙泊酚复合2倍Cp50的瑞芬太尼输注,可安 全、有效地控制气管插管反应。
BasePrimea是专业于手术室的药物输注工作站,用于以靶控输注(TCI)模 式给予静脉麻醉药,以及以标准输注方案模式如持续流速,快速静脉输注和诱 导剂量给予其他静脉药物。Base Primea提供给麻醉医生一个开放的系统,能够 简易地操作此系统而不需改变自己的麻醉方案。通过控制镇静和镇痛效果,麻 醉医生可以精确而迅速地根据手术的不同需求调整麻醉深度。
药代动力学模型Base Primea以靶控模式输注麻醉药物。在此种模式下,注 射泵能够按照某种流速方案快速达到并维持预先设定的靶浓度。这种流速方案 是通过某种药代动力学模型计算的。Base Primea中包含的药代动力学模型是通 过临床得到验证的。
模型的误差用下面的公式计算:PE=100x(Cm-Cp)/Cp.其中:PE为百分比预 测误差,Cm为测定浓度,Cp为预测浓度。通过PE可以计算MADPE,它是PE 绝对值的平均值。Base Primea中药代动力学模型的MADPE < 30%。所有Base Primea中的药代动力学模型都是3室模型可以表示为:
输注速率
 
 
 
 
 
 
 
 
其中:V1代表中央室(主要为血液),v2和V3各自代表快速和慢速分布容积, Ku代表分配系数,决定药物从一室到另一室的速率,Kio代表机体对药物的消 除速率常数。
在这种模型中,血浆浓度等于中央室药物浓度。效应室浓度是第4室浓度 的估计值。第4室代表某种器官,药物在该器官中具有活性。此室实际上与中 央室相连,分配系数命名为心0。此室没有物理容积。一段时间后效应部位浓度 与血浆浓度达到平衡,时程依赖20。©0值取决于所有药物种类。临床研究通 过对比药物平衡后的血浆水平和测定的效应(主要EEG反应)来确定©0值。 Base Primea的药代动力学模型
Base Primea中的药代动力学模型不是专门为Base Primea而开发的,而是 由许多临床研究建立和验证过的。适用人群:TCI模式适用于15〜100岁的成年 人。使用Marsh模式时必须特别注意,因为此模型不考虑年龄。对大于55岁的 病人,Schnider模式更准确。TCI模式适用于30〜200kg的病人,对于病态肥 胖的病人,药代动力学模型的准确性没有进行过验证,TCI模式必须小心使用。
当使用Propofol的Marsh和Schnider模型时必须特别注意。这两种模式会 产生不同的输注方案。选择不同模型,设定的合适的浓度也可能不同。
控制效应部位浓度:Base Primea允许控制效应部位浓度。这种控制不同于 对血浆浓度控制,因为其允许血浆浓度的超射,以快速达到效应部位浓度。在 使用效应部位浓度模式之前,必须估计这种超射是否适于病人的情况。对于衰 弱的病人(ASA3或ASA4)或老年病人,设定效应部位浓度必须小心使用。为 适用TCI模式时,滴定浓度更为可取。其意为,通过逐渐增加靶浓度直到达到 满意的效果可以发现适于具体病人的药物浓度。本研究采用TCI效应室模式,
 
丙泊酚靶控输注选择Base PrimeaX作站中的Schnider模式,舒芬太尼选择Cepts 模式,其流速方案为:见附图
 
 
 
Effect site concentration target 效应部位靶浓度
Effect site concentration 效应部位浓度
遷 Flow ra怕
输注丙泊酚和舒芬太尼,同时以BIS监测反馈采用滴定浓度发,麻醉诱导辅以 小剂量的咪呻安定,既减少了丙泊酚和舒芬太尼的用量,又避免了术中知晓同 时又不影响患者的苏醒时间和苏醒质量,对临床用药有一定的参考价值。
小结
老龄患者心血管系统代偿能力降低,重要脏器储备功能明显降低,在麻醉 期间容易发生一些重要功能的失代偿状况。丙泊酚是目前静脉麻醉诱导和维持 的主要药物,起效快,作用时间短,恢复迅速而平稳,但对心血管系统有一定 的抑制作用,老年患者应用尤其明显。舒芬太尼用药后血流动力学较稳定,适 用于心血管、神经外科手术以及产科和术后镇痛,但可发生呼吸抑制、胸部肌肉 僵硬、心动过缓等不良反应,靶控输注给药可减少不良反应的发生。舒芬太尼TCI 多用于全凭静脉麻醉,应用Geps或Hudson药代动力学参数进行。本研究结 果显示,舒芬太尼和丙泊酚有良好的剂量相关性,麻醉诱导辅以小剂量的咪呼 安定,可避免术中知晓,减少麻药用量,同时不影响患者的苏醒时间和苏醒质 量。BIS对预测术中知晓、意识消失和意识恢复都有一定的作用。BIS已经成 为麻醉手术中的重要监测指标之一。老年患者行开胸手术釆用Base Primea静 脉麻醉工作站,舒芬太尼0.2-0.6 ng/ml效应室靶控滴定输注,既能保证充分的 镇痛和足够意识水平深度,有利于术中控制性降压,又不影响中等长度手术患 者的术后苏醒和拔管;而单次和持续输注30〜40ml/h,亦能达到同样的效果,且 舒芬太尼和丙泊酚用量明显小于靶控输注组。
结论
BIS能较好监测大脑皮质功能状态及其变化,且与镇静深度及某些麻醉药 物如丙泊酚、咪达呼仑、异氟烷剂量等有良好的相关性,其中与丙泊酚的相关 性最好⑶]。BIS对预测术中知晓、意识消失和意识恢复都有一定的作用。BIS 已经成为麻醉手术中的重要监测指标之一。阿片类药物与丙泊酚复合应用对BIS 的影响仍有待于进一步探讨。Strachan[34]等的研究表明丙泊酚复合瑞芬尼时, 随后者的用量增加,BIS随之下降,即以剂量依赖方式降低,提示阿片类药物与 丙泊酚复合应用时可以降低BISo Nakayama[35]等的研究表明芬太尼2 gg/kg并 不影响丙泊酚麻醉诱导时的BISo本研究表明,3组舒芬太尼麻醉期间,血压降 低,BIS维持40〜55,术毕约5~6 min睁眼,约2 min后拔亀 表明舒芬太尼 0.2〜0.6ng/ml靶控输注既能保证充分的镇痛和足够的意识水平深度,有利于术中 控制性降压,又不影响老年患者的术后苏醒和拔管,其结果与NakaymaM^】 等和Djian MC [37]等报道相近。而TIVA (1%丙泊酚50ml+舒芬太尼25 gg)单 通道给药模式持续输注30-40 ml/h,亦能达到同样的效果,尽管在麻醉及手术过 程中MAP和HR高于靶控输注组,但均在正常范围内,且舒芬太尼和丙泊酚用 量小于靶控输注组。
本文结果提示:对老龄患者行肺叶切除术,靶控输注麻醉与传统全凭静脉 麻醉均可釆用。相对来讲靶控输注麻醉,在手术过程中维持患者血流动力学平 稳较传统静脉输注更好,尤其患者合并心血管系统疾病。且患者术后安静、无 明显疼痛、循环相对平稳。
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发表论文和参加科研情况说明
[1]张凤文,李家峰,孙建合,等•丙泊酚辅以曲马多、芬太尼在门诊病人纤 维支气管镜检查中临床效果比较•现代医学探索杂志,2009 1(106) : 10-12..
[2 ]张凤文,岳辉,孙建和,等•老年肺癌患者行肺叶切除术采用不同浓度 舒芬尼、丙泊酚靶控输注麻醉与传统静脉麻醉比较.天津医科大学学报,将在 2009年6月发表
综述
丙泊酚、舒芬太尼靶控输注(TCI)进展
、,-、-
刖百
随着社会人群老龄化发展,对老年病人合理用药的重要性己越来越被人们所 重视。为对老年病人安全有效施行麻醉,麻醉医师必须充分了解老年病人的生 理病理特点、影响麻醉药理效应的各种因素,以及麻醉药对老年生理的影响。 下面重点讨论静脉麻醉药、静脉麻醉技术、术中麻醉深度监测用于老龄病人的 有关知识和特点。
在临床麻醉中,维持合适的麻醉深度是保证病人安全、减少麻醉并发症的前 提。静脉麻醉时所有药物均经静脉给予,血药浓度过低或过高常引起病人术中 知晓或麻醉恢复延迟,静脉麻醉的深度监测、预测与控制一直是临床麻醉医生 所关注的问题。适宜的麻醉深度,是保证病人生命安全、创造良好手术条件的 关键因素之一。理想的麻醉深度应保证病人术中毫无痛觉和意识活动,血流动 力学稳定,术后苏醒完善且无术后回忆。术中监测麻醉深度能提高麻醉质量和 手术安全性,减少麻醉并发症。麻醉后的苏醒质量对病人也很重要,与病人的 满意度有关。因此应确保病人意识处于完全消失状态,避免术中知晓;同时又 要防止麻醉药过量,节约麻醉药品,利于及早苏醒、降低医疗费用和减少并发 症。而加强麻醉深度监测,提苏醒质量评分(QoR)分值,将为实施高质量麻醉提供 更好的依据。
而到目前为止,还没有一种可靠、连续和定量监测麻醉深度的综合方法。以 往评价麻醉深度主要是观察病人对疼痛刺激的反应,包括血压、心率、体动反 应、出汗、流泪、眼球运动及瞳孔反射等。由于目前一般采用复合麻醉,这些 观察指标已不能满意的反映麻醉深度。BIS作为麻醉深度监测手段,己越来越多 的被应用于临床麻醉。
舒芬太尼是芬太尼N-4位取代的衍生物,其脂溶性高,与卩受体亲和力强, 其化学和药理作用于1976年首次报道。80年代以来,欧美等国已开始舒芬太尼 麻醉的临床研究,并被证明与芬太尼及吗啡等阿片类镇痛药相比,拥有更大的 安全性及良好的临床使用前景。舒芬太尼镇痛作用与芬太尼相比,其安全范围 宽,治疗指数>25000,是芬太尼的近100倍,等效剂量下,只需芬太尼用量的1 / 10,而其镇痛作用时间是芬太尼的2倍。在临床应用中血流动力学稳定性更好, 呼吸抑制的比率小,恶心、呕吐、瘙痒等不良反应少,长时间静脉输注无蓄积, 可以得到非常稳定的血液浓度,术后意识恢复的时间较快,更适用于长时间持 续输注。舒芬太尼可通过多种途径和方法如单次给药/持续给药/静脉给药/硬膜外 给药等用于各种类型手术、门诊、术后、ICU、无痛分娩中。
近十多年来静脉麻醉技术发展非常迅速,特别是短效、无蓄积的静脉麻醉剂 的出现和靶目标控制输注系统(TCI)的完善,使得全凭静脉麻醉(TIVA)达到 一个新的水平。BasePrimea是专业于手术室的药物输注工作站,用于以靶控输 注(TCI)模式给予静脉麻醉药,以及以标准输注方案模式如持续流速,快速静 脉输注和诱导剂量给予其他静脉药物。Base Primea提供给麻醉医生一个开放的 系统,他能够简易地操作此系统而不需改变自己的麻醉方案。通过控制镇静和 镇痛效果,麻醉医生可以精确而迅速地根据手术的不同需求调整麻醉深度。
药代动力学模型Base Primea以靶控模式输注麻醉药物。在此种模式下,注 射泵能够按照某种流速方案快速达到并维持预先设定的靶浓度。这种流速方案 是通过某种药代动力学模型计算的。BasePrimea中包含的药代动力学模型是通 过临床得到验证的。
模型的误差用下面的公式计算:PE=100x(Cm-Cp)/Cp.其中:PE为百分比预 测误差,Cm为测定浓度,Cp为预测浓度。通过PE可以计算MADPE,它是PE 绝对值的平均值。Base Primea中药代动力学模型的MADPE < 30%。Base Primea 允许控制效应部位浓度。
一、舒芬太尼:
1:药理特性
舒芬太尼属芬太尼家族,为芬太尼N-4位取代的衍生物,其脂溶性高,是具 有卩阿片受体高度选择性的激动剂,80年代以来,欧美等国已开始舒芬太尼麻 醉的临床研究,并被证明与芬太尼及吗啡等阿片类镇痛药相比,拥有更大的安 全性及良好的临床使用前景。对卩阿片受体的亲和力比芬太尼强7〜10倍。舒 芬太尼与芬太尼的效应比为5: 1〜10: 1,且具有良好的血流动力学稳定性。山 在临床应用中血流动力学稳定性更好,呼吸抑制的比率小,恶心、呕吐、瘙痒等不 良反应少,长时间静脉输注无蓄积,可以得到非常稳定的血液浓度,术后意识 恢复的时间较快,更适用于长时间持续输注。舒芬太尼可通过多种途径和方法 如单次给药/持续给药/静脉给药/硬膜外给药等用于各种类型手术、门诊、术后、 ICU、无痛分娩中。
2:术前应用
Kinirons BP。】等人对168例患者进行的一项临床研究中,观察到N阻滞麻醉 前给予舒芬太尼5ug复合咪輕安定lmg静脉注射,可以提高病人的痛阈,消除反 复针刺引起的不良情绪,能更合作地接受麻醉操作。
Zedie N⑶等比较了年龄1/2-6岁门诊手术的儿童,手术前半小时应用舒芬太 尼2ug.kg1或咪哇安定0.2mg.kg」滴鼻,结果两种药物都可以提供快速、安全、 有效的镇静效果,患儿能安静无哭闹地离开父母进入手术室。咪呼安定会有轻 度刺鼻症状,舒芬太尼组有2例轻度的呼吸抑制,但血氧饱和度无明显改变, 不需处理。Roelofse JA[4]等在牙科手术的儿童中,术前半小时应用舒芬太尼20ug 复合咪醴安定0.3mg.kg滴鼻,镇静效果显著,同时为手术后提供有效镇痛。
Iannuzzi 等在围插管期给予小剂量舒芬太尼(O.Olug.kg'.mm !)或瑞芬太 尼(O.lug.kg'.min,)观察心血管反应,记录病人基础水平、诱导后、气管插管 时、插管后l-3-5min的血流动力学变量值。结果显示小剂量舒芬太尼或瑞芬太 尼能有效地抑制插管时的应激反应。
3:舒芬太尼对气管插管的影响
复合应用麻醉性镇痛药预防气管插管引起的血流动力学反应已成为麻醉诱 导的常规方法,芬太尼是常用药物之一,研究表明其抑制气管插管引起的血流 动力学反应的有效性& 7〕。舒芬太尼为芬太尼的衍生物,其治疗指数为25 211, 比芬太尼的治疗指数(227)高近100倍,因此其安全性更高。研究表明舒芬太 尼镇痛效果是芬太尼的5〜10倍⑻。Cafiero⑼等研究表明以芬太尼1/10量的 舒芬太尼用于神经外科手术的麻醉,舒芬太尼组病人不仅术中血流动力学更稳 定,且氟类吸入麻醉药的吸入浓度也明显低于芬太尼组,提示与芬太尼相比, 舒芬太尼与氟类吸入麻醉药有更强的协同作用。国内王世瑞卫]等研究表明,与 小剂量舒芬太尼(芬太尼的1/10量)比较,较大剂量舒芬太尼(芬太尼1/7量) 能更好地维持血流动力学稳定,表明以芬太尼1/7量的舒芬太尼复合丙泊酚预防 气管插管引起的应激反应更合理,史春霞[山等报道的多中心研究结果与其相似。 4:舒芬太尼对镇静的影响
与其他麻醉性镇痛药性比,舒芬太尼除起效快、镇痛强、对心血管及呼吸功 能影响小外,还具有一定的镇静作用[12, 13]o BIS监测和OAA/S评分是临床评价 镇静深度常用的方法。BIS是一个简单变量,其范围0〜100,数值降低时表示 大脑皮层功能抑制加深。OAA/S评分是根据病人对一定刺激的反应来判断其镇 静程度,评分范围1〜5,数值降低时表示镇静程度加深。Conti〔⑷等的研究表 明,静脉注射舒芬太尼0.2〜0.3 gg/kg对急性呼吸功能衰竭病人机械通气时可产 生良好的镇静效应,起效时间1〜3min,且对心肺功能无不良影响。静脉注射舒 芬太尼0.4|iig/kg对心血管及呼吸功能也无明显影响,常用于麻醉诱导、短小手 术麻醉口叫魏青口6〕等研究结果表明,BIS不仅随着舒芬太尼剂量增大产生镇静 效应的加深而降低,而且随着舒芬太尼产生镇静效应的时效过程而降低,而 OAA/S评分仅在静脉注射舒芬太尼升至0.4yg/kg时呈降低趋势,提示BIS监测 舒芬太尼镇静效应,比OAA/S评分更敏感。
5:舒芬太尼对心肌缺血再灌注的影响
超氧化物歧化酶(SOD)是体内的主要抗氧化酶,可清除氧自由基,保护细 胞免受自由基的损伤,是反映肌体抗氧化能力的特异性指标。自由基增多是发 生心肌缺血再灌注损伤的一个重要原因。缺血再灌注时生成大量自由基,通过 与生物膜磷脂中的多价不饱和脂肪酸发生反应,形成一系列脂质过氧产物,如 丙二醛(MDA)等,导致组织损伤,因此,MDA可间接反映心肌细胞损伤的严 重程度。研究表明,缺血预处理可减轻心肌缺血再灌注损伤⑴]。张冬梅"8]等 研究表明,舒芬太尼预先给药可减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤,血清SOD活性 明显升高,MDA浓度明显降低,表明缺血预处理可抑制再灌注后心肌组织的脂 质过氧化反应,减少再灌注时自由基的大量产生,从而减少心肌缺血再灌注损 伤,以0.2、1.0 yg/kg/min用量效果更佳。同时,其研究显示,舒芬太尼预先给 药抑制再灌注后心肌组织的脂质过氧化反应可能并不是通过SOD清除体内氧 自由基实现的。
阿片受体广泛分布于中枢神经系统,按其激动后产生的效应,主要分为小 k和6型,大鼠等动物的心脏有5和k受体分布「9 201。舒芬太尼等阿片类药 物可能通过激活心肌细胞膜上的§和K受体⑵],或作用于血管内皮细胞K受体 [22\通过与其偶联的G蛋白发生级联反应,激活蛋白激酶C,使线粒体ATP 敏感性钾通道开放,减轻心肌缺血再灌注损伤,其机制为:1.保护线粒体ATP, 以供细胞能量所需,改善线粒体呼吸功能⑵];2.使K+内流,降低了跨膜电位 差,减少Ca+内流,有效防止线粒体内钙超载,从而保护线粒体复合体的功能; 3.减少活性氧生成,抑制脂质过氧化反应加〕。
6:舒芬太尼在蛛网膜下腔阻滞中的应用
国外研究表明力26],剖宫产术时5yg舒芬太尼蛛网膜下腔阻滞可明显缩短布 比卡因和甲哌卡因的起效时间,增强镇痛效果。国内马琳⑵]等研究表明,混合 舒芬太尼5gg可降低左旋布比卡因的ED50,提示蛛网膜下腔阻滞时混合舒芬太 尼可增强左旋布比卡因的镇痛效果。舒芬太尼是阿片类y药物中镇痛效果较强 的卩受体激动剂,脂溶性为芬太尼的2倍,极易通过神经细胞膜和血脑屏障[28\ 蛛网膜下腔注药后易于向头侧扩散,经脊髓背角直接与脊髓或更高中枢阿片受 体结合,增强局麻药的镇痛作用刖]。离体动物实验表明,阿片类药物具有类似 局麻药的镇痛作用,其神经阻滞作用下不被纳洛酮所逆转,可增强镇痛效果。
7:舒芬太尼在硬膜外腔阻滞术后镇痛中的应用分娩镇痛
舒芬独特的药理特性,良好的镇痛效果及较少的不良反应,使其在术后镇痛应 用中具有独特的优势。可通过单次给药,持续静脉给药,鞘内给药,硬膜外给 药用于术后镇痛中。
硬膜外腔注射舒芬太尼可减轻剖宫产术后疼痛,其镇痛机制主要是通过作用 于脊髓部位的交感神经及感觉神经的阿片受体发挥作用,对心血管及呼吸系统 影响小,起效迅速,迟发性的呼吸抑制作用较弱⑶]。Menigaux [31]等认为舒芬 太尼硬膜外给药时,药物是通过全身吸收后的再分布作用于相应的受体,由于 部分药物被脂肪吸收,故达到相同血药浓度时硬膜外舒芬太尼的用药量比静脉 用药量高约50%o有研究结果显示硬膜外持续输注布比卡因时舒芬太尼硬膜外 用量低于其静脉用量,表明局麻药可增强硬膜外阿片类药的镇痛效果8],其机 制可能时局麻药改变了脊髓阿片受体构象,使阿片类药更易与其相应受体结合, 进而增强阿片类药对脊髓的抑制作用。
Gogarten 033等认为低于0.75 |ig/kg的舒芬太尼配伍0.15%罗哌卡因用于 上腹部硬膜外术后镇痛是可行和安全的。国内也有研究表明低于0.2 |ig/kg的舒 芬太尼与局麻药配伍的镇痛效果与单纯局麻药镇痛效果无明显差异[34\何莉[35] 等研究结果表明舒芬太尼0.6yg/kg与0.2%左旋布比卡因混合用于经腹子宫切 除术后PECA效果满意,且不良反应发生率低。
8:鞘内注射分娩镇痛
Arkoosh[36]等对17例产妇的研究中得出,鞘内注射舒芬太尼分娩镇痛的ED50 和ED95分别为1.8, 15.3憾;国人刘继云、余守章卩7】等的研究结果认为产妇鞘内 注射舒芬太尼联合PECA分娩镇痛是安全、有效的,鞘内注射舒芬太尼的剂量 以3-5隅为宜。PCA药物配方:0.1%罗哌卡因100ml混合舒芬太尼40ug,背 景剂量5ml.h」,追加剂量3ml,锁定时间lOmin。
Capogna G卩司的实验结果证明了舒芬太尼硬膜外单次最低有效镇痛剂量波动 于20.2~21.9gg,平均值为21.1昭。在国外,舒芬太尼术后硬膜外镇痛使用的浓 度据报道从0.5ug.mr'到2.0ug.mr'不等。Brodner卩刃等的实验结果认为0.75.yg I'1 的舒芬太尼与0.2%罗哌卡因配伍使用时达到了最佳镇痛效果与最少副作用之间 的平衡。
Kampe S【佝等报道了术后舒芬太尼持续硬膜外输注镇痛与病人自控静脉镇痛的 效果比较,结果显示持续硬膜外输注镇痛组的VAS评分明显低于病人自控静脉 镇痛组。另一项实验中,7.5yg舒芬太尼静脉或硬膜外注射,后者给药的患者疼 痛评分均较低,镇痛持续时间为220 min;而静脉内给药的持续时间为98min.且 30%患者需要布比卡因硬膜外注射补救镇痛,故对于脊髓水平的术后镇痛,硬膜 外给药是一种更优的选择。
9:用于有创检查
一些有创性检查和治疗如人工流产术、宫腔镜检查、内镜检查及局部麻醉手 术在麻醉监护下做清醒镇静镇痛时,丙泊酚lmg-kg1加舒芬太尼5隔;或双通道 TCI给药,先TCI舒芬太尼,血浆靶浓度定为OJng.mr1,待效应室浓度升至 0.2ng.mP时,启动TCI丙泊酚,视病人情况设定丙泊酚血浆靶浓度范围为 1.0-2ug.ml」,镇痛/镇静效果佳,患者能较好地配合手术操作。
10:在重症监护室的应用
ICU病人因疼痛、焦虑等常需进行有效镇静镇痛治疗,以使病人能耐受护理 操作和气管插管、机械通气所致的痛苦,降低代谢和氧需氧耗,维持一种“休眠” 状态,可减少各种应激和炎性损伤,减轻器官损害。咪哇安定与舒芬太尼多采 用持续静脉输注方式用于ICU病人镇痛镇静治疗。Conti G⑷】等观察到在长时间 使用压力支持呼吸模式的患者中,舒芬0.2-0.3.k^g g'-h'1持续静注,使镇静程度 维持到Ramsay评分2-3分时,并不影响患者的呼吸功能(潮气量、分钟通气量、 呼吸频率)及循环功能(血压、心率)。舒芬太尼在长时间的静脉输注后,与芬 太尼相比其时量相关半衰期短,同时肝脏的清除率较高,在输注停止后,恢复 较快。
11:舒芬太尼的不良反应
舒芬太尼具有阿片类药共有的不良反应如呼吸抑制、心动过缓、头晕、肌 肉僵直等,纳络酮可拮抗。临床上舒芬太尼常与咪呼安定或丙泊酚复合应用, 应注意药物的相互作用。RileyET[42]等报道舒芬与咪輕安定合用时,呼吸抑制和 低血压的发生率可能增加8倍。舒芬呈剂量依赖性显著降低呼吸频率和分钟通 气量,同时升高呼气末二氧化碳,但充分吸氧时仍可以维持血氧饱和度在100%o 有文献报道单纯舒芬太尼组和舒芬联合用药组抑制自主呼吸的效应室浓度计算 值分别为0.46±0.14ng.mr,;0.23±0.06ng.mr1o张熙哲、吴新民等人研究单独输注 舒芬时引起呼吸抑制的半数血浆浓度为0.23吗丄」(95%可信区间为 0.21-0.25.^g.L'')o
Korak-LeiterM[43]报道在ICU长时间使用舒芬镇静后,需要注意可能会出现 类似戒断症状的精神极度兴奋,可能与内源性内啡肽减少有关。
术后镇痛中常见的副作用有瘙痒、镇静、眩晕和尿潴留。其中瘙痒的岀现可以 用抗组织胺药物来拮抗。
综上所述,舒芬太尼作为最强效镇痛药物,起效快,血流动力学稳定性更 好,而且镇静催眠作用也明显高于芬太尼,呼吸抑制更短、更弱,可以在术前、 术中、术后镇痛及ICU为患者提供安全有效的镇静镇痛。
二、老年病人静脉麻醉药药理学特点
1:老年人药理学特点
老年人的中枢神经系统(CNS)对静脉麻醉药表现敏感,有可能发生严重的 药物副反应屮】。其原因很复杂,包括与老龄相关的生理和病理变化,以及环境 和遗传等因素。老年人的生理变化未必随年龄增长而平行衰退,即各系统的生 理变化并不一定按同样的速度发展。因此,老年人在用药剂量方面存在着高度 个体差异性,对老年人必须强调减少用药剂量。
静脉麻醉药的药代动力学,包括药物分布、再分布、代谢和清除。与年龄相 关的对药物分布有生理影响的因素是蛋白结合、机体组分(体液、肌肉与脂肪) 和组织灌注等。与年龄相关的影响药效学的生理变化涉及中枢神经系统(CNS) 受体的数量和活性改变[佝。老年人大脑因神经元退行性萎缩,CNS受体与神经 递质分子的亲和力下降。老年人周围神经系统中,传入通道退化,运动神经电 传导也衰减,神经肌肉结合后膜增厚并波及到运动终板,表现与年龄相关的运 动终板数量和密度降低,肌肉能动性降低,骨骼肌乙酰胆碱能受体“低落”。老年 人尽管交感肾上腺素途径的去甲肾上腺素水平是增高的,血浆儿茶酚胺浓度也 较高,但效应器官的自主反应性是降低的。老年人心脏內受体对异丙肾上腺素 的反应降低,心脏具有扩血管作用的02受体也有所减少,因此,对0肾上腺素 激动剂的细胞反应明显减弱,其机理尚不明确。最可能的解释是高亲和力受体 的数量减少,受体亲和力减弱,腺莒酸酶活性受损或cAMP依赖的蛋白激酶活 性减弱。
2:催眠类药用于老年病人的特点
2.1苯二氮卓类药物
小剂量苯二氮卓类药物即有抗焦虑、镇静和遗忘作用。用于麻醉诱导及维持 时常用其较大剂量静脉注射,临床普遍的印象是该类药物更易抑制老年人的中 枢神经系统,与年龄增长影响药物分布、清除率和消除有关。其中,清除率是 药代动力学指数中最容易受老龄化影响的因素。
临床麻醉最常用于镇静和诱导的苯二氮卓类药物为地西泮(安定)、艾司呼 仑(舒乐安定)、氯羟安定(lolazepam劳拉西泮)和咪达呼仑(咪呼安定)。四种药 物都在肝脏代谢,但氯瓮安定藉葡萄糖醛化结合作用代谢,这种结合过程不易 受外界因素如酶诱导、肝血流灌注改变的影响,从而可解释氯疑安定在老年人 群中的清除率不改变,而其它三种用于老年人的清除率都下降。其中咪达畔仑 用于健康老年人的清除率下降程度较小,且其代谢与性别有关,在老年男性才 有代谢下降。在同类药物中咪达呻仑的血浆水平下降最迅速,消除半衰期最短, 高龄者为5〜6h,比青年人(2.1 h)延长,总清除率也低,当肝灌注下降时清除 率更下降。咪达哇仑用于肝病患者,在精神运动方面的恢复要慢于地西泮。高 龄者的血浆白蛋白低,而咪达哇仑蛋白结合率高达96%〜98%,作用相对增强, 因此用于高龄患者其剂量应减少。
对老年人实际上只需使用小剂量地西泮或咪达哇仑,即可获得抗焦虑或催 眠作用。老年人的敏感度改变(或作用增强)也许可用受体占位和细胞功能改变来 解释。亲和力高的药物从CNS中消除缓慢,因此,临床作用增强且延长,而所 需治疗剂量减少。例如,劳拉西泮的血浆消除率快于地西泮,但它在CNS方面 的药理学活性恰延长,药效更显著。在常用的苯二氮卓类药物中,氯疑安定的 药效最强,抗焦虑强度约为地西泮的5〜10倍,因其对苯二氮卓类受体的亲和 力最强,在脑脊液中的消除半衰期明显长于血浆消除半衰期。咪达醴仑产生1,4- 疑基代谢产物,对CNS的活性弱于母体化合物。作用最弱的地西泮与受体亲和 力较弱,因此其在脑脊液中的半衰期和血浆者相似,但其代谢产物(去甲安定) 仍具有药理活性,且与苯二氮卓类受体亲和力较强。因此,老年人长期应用地 西泮,其临床作用将延长,但短期应用地西泮,其临床作用仍短于氯軽安定, 与咪达哇仑相似。
2.2依托咪酯用于老年病人的特点
依托咪酯用于老年病人的麻醉诱导,其主要优点在于血流动力学稳定,但 对合并心功能受损的老年病人,也可引起明显的负性肌力作用,有创监测发现 收缩压降低,舒张压、平均动脉压、心率和心指数均有下降,心肌血供和氧耗 也有减少。依托咪酯诱导剂量使冠脉灌注压和心输出量降低,可因心肌氧需减 少而仍能保证足够的灌注。由于依托咪酯对老年人心脏可能产生负性肌力作用, 因此用于严重冠心病和脑血管硬化老年病人应极谨慎,诱导剂量应减少。
依托咪酯可保存交感神经自主反射,可解释其稳定血流动力学的特点。但 对危重病人应用依托咪酯存在相当的顾虑,主要在于其直接抑制肾上腺皮质功 能,减少皮质激素产生,单次应用诱导剂量后这种肾上腺皮质功能抑制可持续 5〜10h;如果对危重病人为求其镇静作用而持续用药时,死亡率将明显增高。 23丙泊酚用于老年病人的特点
有人综合研究25000余例丙泊酚麻醉诱导和维持的病人,提出年龄>65岁 者苏醒延迟少】。老年病人因心功能和肝血流下降,对丙泊酚的药代动力学也随 年龄而改变。老年人分布容积较小,静脉注射丙泊酚后血浆浓度很快升高,而 总清除率较低。丙泊酚的药效学也随年龄而改变,老年病人所需的诱导剂量小, 大于1.75 mg/kg即可诱发明显的低血压和呼吸暂停。老年病人单次用药诱导后 的收缩压下降,其原因包括血管平滑肌舒张和心肌负性肌力作用;另一个重要 原因为交感神经抑制,甚至压力感受器调节机制也受损。因此,年龄>65岁病 人的低血压意外率明显增高,可达30%。有报道对>65岁老年病人用8%七氟 醸或丙泊酚60 mg施行麻醉诱导,比较结果是丙泊酚组的心输出量显著下降, 而七氟醸组无改变⑷]。但另一份研究报告指出,老年病人用丙泊酚1.25 mg/kg、 2 mg/kg或8%七氟醞诱导插管,所引起的血流动力学变化相似,但丙泊酚组神 志消失的时间提前10s[48]o
丙泊酚用于合并呼吸系统疾患的老年病人,可产生扩张支气管、提高肺顺应 性和降低吸气峰压的作用。但因丙泊酚具有明显抑制缺氧-通气反射的作用,因 此,对老年病人在局麻和区域麻醉中辅用丙泊酚作为镇静剂时,极有可能出现 呼吸中枢抑制。
3:阿片类药用于老年病人的特点
阿片类药静脉注射常用作为全麻的辅助药,可减少气管插管及手术刺激引 起咳呛和血流动力学骤变反应、减少全麻药用量和降低吸入麻醉药MAC。同时 也为术后镇痛提供一定的基础。阿片类药对心肌收缩性仅产生轻微抑制,对高 危病人临床上有时也用其大剂量[他。
3.1芬太尼 随年龄增长,诱导EEG慢波所需的剂量明显减少。老年人对芬太 尼的血浆清除率下降75%, tl/2卩由年轻人的4.5h延长至15h[50]o芬太尼引起呼 吸抑制与血浆浓度直接相关,如果施行过度通气,芬太尼所致的呼吸抑制可持 续5h。芬太尼的另一副作用是记忆力受损,行为能力减弱。因此,老年病人在 芬太尼平衡麻醉后,其精神状态改变的发生率很高。
3.2舒芬太尼其血浆蛋白结合率很高(92.5%),因蛋白结合率的改变可影响其 起效时间。舒芬太尼主要通过肝脏代谢,肝脏摄取率为71 %o 1994年Helmers 等比较矫形外科手术应用舒芬太尼,老年人组(65〜87岁)和成年人组(17〜43岁) 各12例,发现其消除半衰期、清除率或分布容积无显著性差异[刃。
3.3瑞芬太尼有独特的酯结构,消除半衰期甚短(9.5min),中央室和外周室平 衡迅速,故起效快,作用维持短。与其他阿片类药的药代动力学比较,具有更 稳定、更适宜于静脉输注给药,无蓄积作用,用于老年病人门诊手术有其独特 的优点[他。由于其被非特异组织酯酶迅速代谢,故作用时间及消除率与年龄、 性别和肝肾功能无关。药代动力学资料显示其清除率不随年龄而改变。有研究 报道用于70岁以上病人,有可能导致严重低血压。张卫⑸]等研究评价瑞芬太 尼Minto药代动力学参数用于老年患者TCI系统的准确性,其结果显示,老年 患者瑞芬太尼TCI (Minto药代动力学参数)时,无论单独用药还是复合用药, 其实测血浆浓度都低于靶浓度,提示临床上老年患者应用瑞芬太尼Minto药代 动力学参数进行TCI时,应注意实测血浆浓度比血浆浓度低的现象o Mertens[53] 等亦有相似的结果。
综上所述,对老年病人应用静脉麻醉药,首先要充分了解老年生理变化以 及药代动力学特点,对安全用药有指导性意义。临床上必须谨慎选择相适应的 静脉麻醉药,及其合理的用药剂量,讲究用药方法(包括单次、分次、持续输 注以及注速等),加强全面监测。这些都将有助于提高老年病人应用静脉麻醉药 的安全性。
三、静脉麻醉深度监测
1.对“麻醉”和“麻醉深度”概念的新认识
麻醉是药物引起的包含无意识、遗忘、体动反应消失以及血流动力学和 内分泌稳态的一种状态。但是,上述哪些部分是麻醉的本质成分,分歧很大。 Pinsker ( 1986)和Kinssin (1993)的观点倾向于麻醉应包含以上诸多成分。 Prys-Roberts (1987)则认为应该将药物对意识的抑制与对伤害性反应的抑制区 分开,前者是指机体对手术的无意识状态,即麻醉,后者如镇痛、肌松、自主 反应的抑制等属于机体对伤害性刺激反应的组成部分,不是麻醉的组成部分。 这与Stanski (1990)的观点有相似之处,后者认为,麻醉是对伤害性刺激无反 应和回忆,但不包括麻痹,也不包括意识存在下的无痛。缘于这些分歧,对麻 醉深度还没有一个明确的定义。
现在大多认为麻醉深度是伤害性刺激的激惹和麻醉药物抑制之间相互作用 的一种中枢神经状态,随着麻醉药剂量的增加,表现为认知功能和对麻醉中事 件回忆的逐级变化。麻醉深度应和伤害性刺激强度相适应,由临床监测指标和 体征综合判定,而不局限于意识状态。麻醉所应达到的深度应以需要为尺度, 并在预测的基础上先于伤害性刺激达到。适宜的麻醉深度要求:①合适的意识 状态,根据需要使患者处于安静合作,或者无意识,无知晓,无术后回忆;② 抗伤害性反应的调控适度,包括血压心率的调整,肌松的程度和持续时间,体 温,凝血功能的调控,血气正常,应激反应的抑制,组织灌注好等。
2.麻醉深度的监测
2.1麻醉深度的临床判断:临床体征是机体对外科手术伤害性刺激的反应和麻醉 药物对反应抑制效应的综合结果。常用于麻醉深度判断的体征主要有:①警觉/ 镇静观察评定分级(Observer's assessment of altemess/sedation, OAA/S)。由观察 病人对呼叫姓名和推摇身体的反应程度,面部表情、眼部表现等评定;②心血 管系统:血压和心率;③眼征:瞳孔对光反应、眼球运动及流泪;④呼吸系统: 呼吸量、呼吸节律;⑤体动反应;⑥皮肤体征:颜色温度和出汗;⑦消化道体 征:吞咽运动、唾液分泌、食道运动等。虽然这些指标被广泛应用于麻醉监测, 但它们既不直接又非特异,容易受疾病、药物和手术操作的影响,个体差异大。 如有些静脉麻醉随着剂量的增加并不一定引起心动过缓或低血压,血流动力学 的反应也可因用药不同而变化,也可能麻醉偏浅或对疼痛有感觉。手术麻醉时 血压、心率、眼部征象、流泪和出汗用于预测机体对伤害刺激反应的特异性不 高,与麻醉药剂量或浓度无关,无助于监测术中知晓和术后回忆。
2.2.脑电双频指数(BIS):
原理:BIS是在脑电功率谱分析的基础上,通过测定脑电图的线性(包括频 率和功率)部分和非线性部分(包括位相和谐波)得出的参数。其分析的信息 包括爆发脑电抑制、常用麻醉药的脑电图变化、通过结合大量的麻醉病人和志 愿者的临床反应(如体动、血流动力学变化、药物浓度)和脑电图而得出的有 价值的结果以及通过傅立叶分析产生的最理想的脑电可利用成分。BIS主要反映 脑电图信号中频率间的相位偶联,通过Fourier转换得来的信息值的范围为0〜 100o BIS主要反映大脑皮层的兴奋或抑制状态,BIS值的大小与镇静意识有高 度相关性,可较好地监测麻醉深度中的镇静成分,对镇痛成分监测不敏感。如 与抑制大脑本质的麻醉药如硫喷妥钠、丙泊酚、依托咪酯、咪哇安定的血药浓 度相关性好,而与氯胺酮、吗啡无相关性。BIS值41〜60%全麻状态,10-49%为 深麻醉状态,0-9%脑电岀现平坦的脑电波(爆发抑制)。BIS判断意识水平的 敏感性差异可能与个体差异、麻醉用药不同有关。BIS各数值段的意义如下: 100-85:清醒;85-65:镇静;65-40:合适的全麻深度;40-30:深度睡眠;30-0: 脑电爆发性抑制。
临床应用:(1)意识水平:总体上讲,BIS是预测意识水平的有效方法,可 以减少麻醉时镇静不足和过度镇静的发生。BIS预测意识水平有药物特异性。 催眠作用强的麻醉药,如丙泊酚、硫贲妥钠、咪哇安定等使BIS显著降低;吸 入麻醉药使BIS中度降低;笑气对BIS值无显著影响;氯胺酮对BIS的影响似 是而非。Sleigh®】在丙泊酚复合全麻中发现,从麻醉诱导到气管插管,BIS平均 值由95.38降至44.22,但病人手持的注射器落地时BIS值(92.00)与基础值(95.38) 无显著性差异。在麻醉恢复期,手术结束时的BIS值与第一次吞咽反射恢复时 的BIS值也无显著性差异,这说明BIS不能可靠预测病人何时出现吞咽、咳嗽 反射,显然这与吞咽反射是脑干反射,而非大脑皮层电活动情况的反映有关。 G勾旳等在有关AEP与BIS研究中,也认为BIS不能很好地监测从清醒到意识 消失的过渡期变化,与Sleigh的研究结果相似,但认为BIS能很好预测麻醉药 物代谢清除和麻醉的苏醒情况,同时认为BIS是监测镇静深度的良好指标。但 国内研究【呵则认为BIS易受肌电等干扰,个体差异较大。在反映镇静深度的可 靠性方面不如HRV。另有一项研究[殉认为,BIS在监测硬膜外复合全麻的麻醉 深度有一定价值。95%SEF是EEG功率谱中95%以下的频率范围,它反映EEG 信号由清醒状态的高频波到麻醉后低频波占优势的过程,因而也被用来判断麻 醉深度,其取值为0〜30。多数研究均表明,95% SEF变化与BIS类似,但可靠 性不如后者。在诱导期不同阶段,其值有较大范围重叠,并且与丙泊酚的血药 浓度相关性不如BIS[57]o (2)对伤害性刺激的体动反应:BIS在预测病人对伤 害性刺激的体动反应方面有一定的价值,这与所实施的麻醉方案有关。其对预 测丙泊酚和异氟醸麻醉的体动反应有一定帮助,但是不能预测阿片药与体动反 应之间的关系。(3)知晓和回忆:BIS监测有助于减少知晓的发生,但并不能完 全避免。Gajraj等网比较利用BIS、SEF和AEP指标区别意识与意识消失过渡 期的可靠性,发现AEP是区别意识丧失的最好指标,其次为BIS,而SEF最差。 Flaishon等【闵在三项研究中均证明约有25%的病人在麻醉恢复期对口令有反应, 但BIS低于55,这时病人通常处于遗忘水平,其机制尚不清楚,有可能部分系 仪器显示延迟(滞后)所引起。因病人在对口令有动作反应后不久(20〜30s), BIS 即快速上升至95以上。在临床应用BIS时要重视这种滞后现象,因BIS对即将 发生的意识恢复不能可靠地作出预测。术中BIS的快速上升,通常表明已经发 生了术中知晓。(4)其它:用BIS持续测量麻醉药的作用可以对每个病人给予 更理想化的给药。一些大的多中心研究表明⑹],以BIS为参考用药时,麻醉药 的用量显著减少,病人从麻醉中苏醒和恢复的速度非常快。BIS也可以监测麻醉 状态下的脑损伤,在颈动脉夹闭或低心输出量的情况下BIS值显著降低。BIS能 监测ICU病人的意识状态,与Apache和Glasgow评分的相关性良好。
2.3血药浓度和预期血药浓度
静脉麻醉药物的血药浓度和预期血药浓度可以预测麻醉深度。应用静脉麻 醉控制装置时显示屏可显示预期血药浓度(效应室浓度Ce和血浆浓度Cp),根 据监测的信息对麻醉深度进行预测并进行临床麻醉。半数有效剂量位于量-效曲 线的中点,能灵敏地反映麻醉药的效能。静脉麻醉药TCI给药时可维持稳定的 血药浓度,这使得静脉麻醉药的半数有效血浆靶浓度(EC50)测定成为可能⑹仃 计算药物EC50可用以下方法:1将药物剂量及效应的各实测数据用拟合优度法 来模拟S曲线,该方法常不能与实测值完全拟合,EC50只是50%最大效应值两 侧数据的估计值;2序贯实验法的优点是能充分利用数据提供的信息,可使试 验例数减少30%〜40%,是研究EC50较为简便而有效的方法之一,且结果更为 准确。李青⑹]等研究结果显示,纤维结肠镜检查术患者丙泊酚TCI的EC50为 4,9gg/mlo其试验的研究对象一般情况良好且无严重合并症,对严重合并症的患 者,由于其自身的特点以及药代动力学的变化,丙泊酚的EC5o会有所不同,尚 用进一步的研究。张熙哲⑹]等研究结果显示,在复合靶控输注3mg/l丙泊酚时, 瑞芬太尼抑制气管插管的半数有效血浆浓度(Cp5o)为2.6gg/mL其研究推荐麻 醉诱导时应用血浆靶浓度3mg/l的丙泊酚复合2倍Cp50的瑞芬太尼输注,可安 全、有效地控制气管插管反应。
四、静脉麻醉剂靶目标控制输注系统
近十多年來静脉麻醉技术发展非常迅速,特别是短效、无蓄积的静脉麻醉 剂的出现和靶目标控制输注系统(TCI)的完善,使得全凭静脉麻醉(TIVA)达 到一个新的水平。
1靶控输注技术的分类
TCI是运用计算机监测和控制给药速度的输注系统,可广泛应用于麻醉手术 围术期以及行麻醉、ICU镇痛以及其它各种药物的恒速输注,一般可分为两大类, 即开放回路式和闭合回路式。
1.1开放回路式TCI给病人输入一定剂量麻醉药及镇痛药后,将用药前后的 血压、心率、脑电图、心电图、呼吸量、肌肉松弛程度等数据输入计算机,由 计算机分析判断处理,并输出相应信号提供医师做进一步调整用药的剂量和速 度。由于开放回路式的输岀信号并无反馈效应,而仍需要由临床医师根据预定 的目的(如麻醉深度、镇痛程度等),以及药物药效学指标,来决定给药剂量和 给药方式,所以称为开放回路式TCI技术。
1.2.闭合回路式TCI是一种自动控制技术,由传感器、监护仪、控制计算机、 输出执行仪以及人员组成,具有反馈信号控制性能,这是与开放回路式系统的 根本区别,其特点是医师制定预置剂量和控制系统(proportion-integral-derivative, PID)等参数,如开关控制、自适应控制、比例-积分-导数控制等。在开始输注 预置量后,反复检测和比较输入参数和计算机输出信号,以随时对用药速度进 行调整。闭合回路系统通过输注泵用药,经过信息反馈,最后由医师及时进行 调控用药,有此可减少误差。
2、靶控输注的概念和原理
靶控输注是以血浆或效应室的药物浓度为依据参数,通过计算机控制给药 速度,目的在于临床能够获得比较满意的麻醉、镇静和镇痛深度。靶控输注计 算机所采用的药代动力学数据,是从特定人群中测得的药代动力学数据编制而 成的计算机软件,由此来控制输液泵的输注速度,以达到临床所需要的血药浓 度和效应室浓度,此即所谓“靶浓度”。按照靶浓度输注用药后,计算机根据病人 的反应情况对输注速度进行计算,并显示最适宜的初始量和维持量,并以秒为 单位对输液泵速进行随时调整,以尽快达到靶浓度,并保持靶浓度水平恒定, 此即为靶控输注的基本原理。临床实践证实,靶控输注用药的效果优于人工控 制输注用药。
3、计算机控制的药物输注装置作为“静脉麻醉剂的挥发罐”概念的引用
3.1.TCI对于静脉麻醉剂的输注而言,由于在药物直接入血的环节上强调了基 本的限制,按照“vaporizer”的概念已经取得了很大的进步。应用恒速输注使药物 的摄取保持连续性以维持麻醉并按照药物的药效动力学特点逐渐降低输注速率 以便及时清醒,众所周知这就是著名的BET输注方案(bolus, elimination, transfer)o该药物输注方案的确定是通过TCI在负荷量之后计算的初始血药浓度 和当药物持续输注后的分布与清除规律而确定的。
3.2.应用各种BET方案,TCI可根据药物的药动学参数和已输注的药物剂量来 计算各时点的预期血药浓度。计算机预期的实时血药浓度作为一种反馈效应进 入系统再构成下一步的药物输注速率。TCI常以每10秒的间隔变化输注速率以 保持靶血浆药物浓度的恒定。
3.3.在临床上TCI的合理应用需要麻醉医师掌握多方面的知识,TCI输注速率 的变化是根据临床经验和麻醉学文献中的推荐而调定。麻醉医师应用TCI时, 必须输入病人的年龄、体重和性别,然后确定靶浓度,再通过TCI计算出输注 速率以便获得和维持麻醉所需要的血药浓度。TCI的成功应用还有赖于对手术过 程和手术刺激的深入了解以及对所输注的麻醉药物相关理化性质和药理学特点 如有效治疗浓度等知识的了解。
3.4.依据药代动力学模型理论设计的TCI药物输注系统在各种麻醉专业文献中 已进行了详尽的描述。从计算机辅助的持续输注(CACI)到靶控输注,以及其 他依据房室模型理论设计的各种计算机化的输注装置均为无病人反馈效应的“开 坏输注”系统,泵的输注是由机械控制。计算机预测的当前药物浓度仅仅作为一 个控制信号由泵来评价。因此,麻醉医师在实施麻醉过程中必须实时评价病人 的反应并及时调整所需要的靶浓度。
3.5.计算机控制的药物开环输注与闭环输注的基本不同在于闭环输注系统可将 机体对药物的实时反应如肌肉松弛程度、心率、血压等变化及时反馈并根据这 种反馈效应变化药物的输注速率。对于开环输注系统,麻醉医生的调定点是靶 血浆或靶效应室浓度;而对闭环输注系统,调定点是所期望的药物效应和预期 的麻醉深度;在闭环控制输注期间,反馈效应是由监护设施完成,例如周围神 经刺激器或者脑电图、BIS等。相比而言,对于开环输注系统,反馈信号是根据 房-室的数学模型所计算的预期血浆药物浓度。对于这两种输注方式,计算机控 制的规则是考虑在调定点和反馈信号以及所产生的控制信号的不同。这种控制 信号可改变泵的指令以获得期望的调定点。
4.输注泵静脉用药的优缺点
应用TCI输注泵静脉用药,可分单次间歇输注和连续输注两种方式。单次 间歇输注式用药的血药浓度和药效可出现“峰”和“谷”交替的现象,由此可能岀现 药物逾量中毒或药效不足交替的险情,因此不适用于静脉麻醉药和肌肉松弛药 给药。连续输注式用药既可减少药物峰浓度过高现象,又可使血药浓度很快达 到稳态,因此血流动力学比较稳定,用药量比间歇给药者减少,有利于病人快 速苏醒和减少围术期副反应,但也存在着不足,即其血药浓度不能随外科手术 刺激的强度变化而得到随时调整;此外,不同病人对麻醉药的敏感性各异,其 给药速度也无法统一固定不变。
5.Base Primea麻醉工作站简介
Base Primea是专业于手术室的药物输注工作站,用于以靶控输注(TCI)模 式给予静脉麻醉药,以及以标准输注方案模式如持续流速,快速静脉输注和诱 导剂量给予其他静脉药物。Base Primea提供给麻醉医生一个开放的系统,他能 够简易地操作此系统而不需改变自己的麻醉方案。通过控制镇静和镇痛效果, 麻醉医生可以精确而迅速地根据手术的不同需求调整麻醉深度。
药代动力学模型Base Primea以靶控模式输注麻醉药物。在此种模式下,注 射泵能够按照某种流速方案快速达到并维持预先设定的靶浓度。这种流速方案 是通过某种药代动力学模型计算的。Base Primea中包含的药代动力学模型是通 过临床得到验证的。
模型的误差用下面的公式计算:PE=100x(Cm-Cp)/Cp.其中:PE为百分比预 测误差,Cm为测定浓度,Cp为预测浓度。通过PE可以计算MADPE,它是PE 绝对值的平均值。Base Primea中药代动力学模型的MADPE<30%。所有Base
 
Primea中的药代动力学模型都是3室模型可以表示为:
输注速率
 
其中:V,代表中央室(主要为血液),V2和V3各自代表快速和慢速分布容积, Ku代表分配系数,决定药物从一室到另一室的速率,KI0代表机体对药物的消 除速率常数。
在这种模型中,血浆浓度等于中央室药物浓度。效应室浓度是第4室浓度 的估计值。第4室代表某种器官,药物在该器官中具有活性。此室实际上与中 央室相连,分配系数命名为心0。此室没有物理容积。一段时间后效应部位浓度 与血浆浓度达到平衡,时程依赖心0。心0值取决于所有药物种类。临床研究通 过对比药物平衡后的血浆水平和测定的效应(主要EEG反应)来确定瓦0值。
Base Primea的药代动力学模型
Base Primea中的药代动力学模型不是专门为Base Primea而开发的,而是 由许多临床研究建立和验证过的。下面的药代动力学模型可以用药物库软件选 择:见附表
当使用Propofol的Marsh和Schnider模型时必须特别注意。这两种模式会 产生不同的输注方案。选择不同模型,设定的合适的浓度也可能不同。
控制效应部位浓度:Base Primea允许控制效应部位浓度。这种控制不同于 对血浆浓度控制,因为其允许血浆浓度的超射,以快速达到效应部位浓度。在 使用效应部位浓度模式之前,必须估计这种超射是否适于病人的情况。对于衰 弱的病人(ASA3或ASA4)或老年病人,设定效应部位浓度必须小心使用。当 适用TCI模式时,滴定浓度更为可取。其意为,通过逐渐增加靶浓度直到达到 满意的效果可以发现适于具体病人的药物浓度。
适用人群:TCI模式适用于15~100岁的成年人。使用Marsh模式时必须 特别注意,因为此模型不考虑年龄。对大于55岁的病人,Schnider模式更准确。 TCI模式适用于30〜200kg的病人,对于病态肥胖的病人,药代动力学模型的 准确性没有进行过验证,TCI模式必须小心使用。
附表:
下面的药代动力学模型可以用药物库软件选择:
Propofol Marsh 1991 Ref.1 Propofol
Schnider 1998,1999
Ref. 2/3 Remifentanil
Minto 1997
Ref. 4 Sufentanil
Gepts 1995
Ref. 5
Vc O.228L*kg-' 4.27L 5.1-0.0201* (age-40) +
0.072* (LBM-55) 14.3L
Kiolmin-1) 0.119 0.443+0.0107*( weightkg-77)
O.O159*(LBM en kg-59)
+
0.0062* (height-177) [2.6-0.0162* (age-40) +
0.0191* (LBM-55 )]/Vc 0.0645
Ki2(mirrU 0.112 0,302-0.0056* (age-53) [2.05-0.0301*( age-40 )]/Vc 0.1086
Ki3(min-') 0.0419 0.196 [0.076-0.00113*( age-40 )]/Vc 0.0229
K21 (min-') 0.055 [1.29-0.024*(age-53)]
X
[18,9-O.391*(age-53)]-' [2.05-0.0301*(旳e-40) ]/
[9.82-0.0811* (age-40) +
0.108* (LBM-55) 0.0245
K31 (min-1) 0.0033 0.0035 [0.076-0.00113* (age-40 )]/5.42 0.0013
K«0(min_1) 1.21 0.456 0.595-0.007* (age-40) 0.112
LBM:男性 1 . “weight—128(weight/hgightF 女性 1.07*weight—148(weighi/height)2 weight (kg) ; height (cm) ; age(years).
流速方案控制血浆和效应部位浓度控制
(1):血浆TCI模式下,流速方案为:
 
 
 
| 」Plasmatic 8ncentration 血浆靶浓度
target
■■■ Plasmatic 8n centratio n 血浆浓度 ■I Flow rate 血浆浓度
(2):效应室TCI模式下,流速方案为:
 
=Plasmatic concentration 血浆浓度
 
■■■ Effect site concentration target 效应部位靶浓度
Effect site concentration 效应部位浓度
Flow rate 输注速度
6靶控静脉输注的临床应用
6.1丙泊酚靶控静脉输注
丙泊酚具有心血管和呼吸抑制等副作用,用药后血压一般下降25%,呼吸暂 停的发生率超过50%o如果设法降低其血药浓度峰值,可减少这类副作用。靶 控输注丙泊酚静脉诱导,保持靶血浆浓度在5^g/ml时,大部分病例不致出现明 显的心血管和呼吸抑制副作用,不仅可提供满意的呼吸循环稳定性,且苏醒迅 速。
丙泊酚Diprifusor-靶控输注(TCI)系统内嵌的March参数[64 ' 65\已被证实 在用于肝功能正常的手术病人麻醉诱导和维持时能提供相对稳定的血药浓度[66' "I。TCI系统应用于临床时,偏离度在20%〜30%,最大不超过50%〜60%都认 为是可以接受的。国内吴健缺]等研究显示,丙泊酚TCI原位肝移植病人。其 认为Diprifusor-TCI系统在术中各个时期均能够维持相对恒定的血药浓度,这一 特性较系统准确地达到预设靶浓度更为重要,因为麻醉医生可以通过麻醉深度 监测如BIS或AEP监测评估丙泊酚的浓度-效应关系从而控制TCI泵的输注。 通过使用这种药效参数监测调控血浆或效应室TCI,临床达到预期的药效后, 病人实测的血浆丙泊酚浓度将变为不重要,此时丙泊酚TCI也适用于肝移植术 病人。
随着对丙泊酚药代动力学的深入研究和患儿应用丙泊酚经验的积累,特别 是麻醉技术的提高和靶控输注系统的问世,手术患儿应用丙泊酚TCI已经完全 可行寿红艳%]等研究显示,采用Marsh儿童丙泊酚TCI模式对缩短小手 术患儿进行麻醉,在麻醉诱导期,有轻度的呼吸抑制的过程,吸氧情况下未见 SpO2下降,诱导过程平稳,无舌后坠,静息时呼吸频率正常,无需紧闭面罩吸 氧。在围术期丙泊酚TCI患儿心率稳定,提示缩短小手术患儿丙泊酚TCI麻醉 下应激反应轻。张建敏⑺]等研究丙泊酚靶控输注时成人与小儿BIS的不同。结 果显示,在相同的丙泊酚Cp和Ce下,小儿与成人之间BIS差别较大,年龄 越小,BIS越高;在意识消失和意识恢复时,年幼儿的BIS明显高于成人。
七氟瞇MAC与丙泊酚血浆靶浓度呈负相关。Harris「72〕等的研究结果表明, 血浆靶浓度5.4ng/ml丙泊酚抑制切皮反应的效应相当于0.5 MAC七氟醯产生 的效应。罗林丽⑺]等研究显示,选择丙泊酚血浆靶浓度分别为l、2、3、4yg/ml, 可使七氟醞分别降低12%、32%、37%和54%,两者以相加作用的方式抑制切皮 反应。
全凭静脉麻醉维持中单纯丙泊酚靶控输注镇痛效果差,用药量大且费用高, 常复合阿片类镇痛药和肌松剂,其他辅助药物有血管扩张、钙通道阻滞剂及p 受体阻滞剂等王世瑞"5]等研究结果表明,维持bis 40-55时持续静脉输注 ATP可降低术中丙泊酚效应室浓度,降低丙泊酚用量,不影响麻醉效果及苏醒 时间,具有较高的临床价值和经济效益。
6.2靶控静脉输注舒芬太尼麻醉
舒芬太尼为选择性卩受体激动剂,镇痛效果强,可引起呼吸抑制、心动过缓 等。采用靶控输注技术给药可较好地控制血药浓度、减少毒付作用的发生Ml 不同人种药代动力学参数不同,舒芬太尼Gepts药代动力学参数是对国外平均 体重为68kg的患者进行研究获得的。国人应用舒芬太尼Gepts药代动力学参数 靶控输注时,需对其参数进行修正。张兴安等研究结果表明,采用体重修正 的Gepts药代动力学参数靶控输注舒芬太尼,实际血药浓度与预设靶浓度相关 性良好。通常情况下,偏离度〈15%、准确度〈30%即可应用于临床,而其研 究结果显示,舒芬太尼靶控输注系统的偏离度为4.0%、准确度为22.3%o分散 度是评价靶控输注系统的准确性随时间改变的程度,摆动度代表执行误差的易 变性。采用体重修正的Gepts药代动力学参数靶控输注舒芬太尼时分散度为 -4.4%/h、摆动度为20.4%,提示此嵌入修正后的参数的靶控输注系统可较好地 维持舒芬太尼血药浓度。
BIS与丙泊酚的镇痛水平呈良好的相关性%],而舒芬太尼对比BIS的影响 存在争议:镇痛浓度的舒芬太尼对脑电无明显影响,当其血浆浓度升至0.69ng/ml 时,才对脑电产生抑制作用"9】;但也有研究表明,单用舒芬太尼可控制BIS在 61〜88范围,对使用术前药的患者还可将BIS控制在40〜60范围,舒芬太尼 还可使脑电从快a波转为慢5波[80\研究表明,舒芬太尼0.12〜0.20ng/ml复 合丙泊酚靶控输注时,镇痛效果好,患者苏醒快⑻]。杨宁血]等研究结果表明, 靶控输注丙泊酚持续患者意识消失状态时,靶控输注舒芬太尼可明显降低BIS, 其机制与舒芬太尼本身的镇静作用有关,还通过药物相互作用使丙泊酚血浆浓 度提高而加深镇静作用有关。赵艳「⑻等研究表明,舒芬太尼TCI期间平均动脉 压(MAP)均降低,BIS维持45-55,术毕约5-6分钟睁眼,6-8分钟拔管,表明 舒芬太尼0.4-0.8ng/ml靶控输注既能保证充分的镇痛和足够的麻醉深度,有利于 术中降压,又不影响中等长度手术患者的术后苏醒和拔管。应用BIS和肌松监 测,麻醉可维持适宜的麻醉深度和肌松程度,防止因药物过量导致苏醒延迟或 药量不足而致麻醉过浅和术中知晓的发生。
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