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丙泊酚靶控输注用于喉罩麻醉的临床研究

发布时间:2023-03-30 15:07
正文部分
主要英文缩略词表 I
丙泊酚靶控输注用于喉罩麻醉的临床研究 1
引言 1
材料和方法 4
结果 8
讨论 14
结论 19
参考文献 20
综述部分
喉罩全麻靶控输注丙泊酚的临床应用与研究现状 24
参考文献 30
附录部分
个人简历及攻读硕士研究生学位期间发表的论文 34
致谢 35
主要英文缩略词表
英文缩写 英文全称 中文全称
TCI Target-controlled Infusion 靶控输注
LMA Laryngeal mask airway 喉罩通气道
EC50 Median effective concentration 半数有效浓度
BIS Bispectral index 脑电双频谱指数
ECG electrocardiogram 心电图
HR heart rate 心率
MAP mean arterial pressure 平均动脉压
SpO2 pluse oxygen saturation 脉搏血氧饱和度
T1/2CS context-sensitive half time 持续输注后半衰期
BMI body mass index 体重指数
ASA American Society of anesthesiologists 美国麻醉医师学会
PACU post-anesthetic care unit 麻醉恢复室
PK phannacokinetic 药代动力学
PD pharmacodynamic 药效动力学
ICU Intensive Care Unit 重症加强护理病房
 
丙泊酚靶控输注用于喉罩麻醉的临床研究
硕士学位申请人:周军 推荐导师:乔海灵孟凡民 郑州大学临床药理研究所 河南郑州450052
引言
丙泊酚(propofol)作为一种静脉麻醉药,具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速 且功能恢复完善,术后恶心呕吐发生率低等优点,广泛用于临床手术麻醉、FI 间手术麻醉、重症加强护理病房(intensive care unit, ICU)镇静镇痛及辅助镇 痛治疗⑴。丙泊酚能抑制咽喉反射,有利于气管插管,很少发生喉痉挛。对循 环系统有抑制作用,用于全麻诱导时,可扩张外周血管,引起血压下降,心 肌血液灌注及氧耗量下降,外周血管阻力降低,心率无明显变化。丙泊酚可 抑制二氧化碳的通气反应,表现为潮气量减少,清醒状态时可使呼吸频率增 加,快速静脉注射常发生呼吸暂停,对支气管平滑肌无明显影响。丙泊酚能 降低颅内压及眼压,减少脑耗氧量和脑血流量,镇痛作用很微弱,与其他中 枢神经抑制药并用时有协同作用。丙泊酚可抑制促肾上腺皮质激素兴奋性皮质 醇的产生。丙泊酚常复合芬太尼类镇痛药实施全身麻醉的诱导和维持,用于镇 痛及抑制应激反应;丙泊酚复合咪达哩仑用于全身麻醉诱导〔"I,可降低丙泊酚 的用量,并产生顺时性遗忘,降低术中知哓的发生[!0J1]o丙泊酚一次冲击剂量 后或输注终止后,可用三室开放模型来描述。具有广泛迅速分布及迅速消除 的特点。持续输注后半衰期(context-sensitive half time, T1/2CS)5~10min。丙 泊酚主要通过肝脏代谢,形成无活性的丙泊酚葡糖昔酸结合物(40%)、相应的 对苯酚及4-硫酸盐结合物,从尿中排泄(约88%),不到0.3%的药物以原形占尿 排泄,约2%随粪便排出体外。
静脉注射丙泊酚维持麻醉时,其用法用量:麻醉给药,2.0〜2.5mg/kg; 麻醉维持,通常4〜12mg/ (kg・h)的速率范围能保持令人满意的麻醉;ICU 镇静,通常0.3~0.4mg/ (kg-h);人工流产手术,术前以2.0mg/kg剂量实行 麻醉诱导,术中若因疼痛病人有肢体动时,以0,5mg/kg剂量追加;小儿用量, 年龄超过8岁的患儿,麻醉诱导需要约2.5mg/kg,低于该年龄所需药量可能 更大。
靶控输注(target-controlledinfusion, TCI)是一种静脉输注系统,以药代动 力学和药效动力学为基础,与计算机相结合,对药物在体内过程、效应过程进 行模拟,并寻找到最合理的用药方案,继而控制药物注射泵,实现血药浓度或 效应部位浓度稳定于预期值(靶浓度值),从而控制麻醉深度,并根据临床需要 可随时调整给药方案。使用TCI时根据患者的具体情况计算出个体给药方案,可 迅速达到并稳定于靶浓度,诱导时血流动力学平稳、麻醉深度易于控制、麻醉 过程平稳、还可以预测病人苏醒和恢复时间,使用简便、精确、可控性好。TCI 诱导及维持过程连续性地给药,不仅减少麻醉药的用量、保证药代动力学的准 确性,同时避免了因单剂量诱导用药后未能及时增加麻醉深度而引起的术中知 晓。鉴于靶控输注的给药模式,起效时间和消退时间均很短的药物最适合用于 靶控输注,目前临床使用的麻醉药物中,静脉麻醉药丙泊酚是最适合靶控输注 的药物之一。丙泊酚与最近成立的计算机管理的注射系统相结合成为目前商品 化的输注系统diprifusor[12]o麻醉医生可以按不同需要调整丙泊酚的靶浓度来控 制麻醉的深浅,以满足临床需要。然而TCI的准确性受所选用的药代学模型及参 数的影响较大,即使应用群体药代学模型,误差也不可避免使用靶控输注 的人群和药代学研究人群的差异是误差的主要来源[⑷。有研究表明异丙酚的药 代动力学受患者的种族、生理、病理、遗传因素、麻醉期间血流动力学发变化、 与其他麻醉药物相互作用等多种因素影响[,5-17]o靶控输注计算机所采用的药代 动力学数拯,是从国外特定人群中测得的药代动力学数拯编制而成的计算机软 件,针对国人的参数目前研究尚少。其推荐气管插管时TCI丙泊酚半数有效浓度 (median effective concentration, EC50)为4〜6|ig/ml。
喉罩通气道(laryngeal mask airway, LMA)简称喉罩,是介于气管内插管 和面罩之间的通气工具,主要由套囊、喉罩插管、指示球囊、充气管、机器端 接头和充气阀组成。喉罩主要分为标准型(LMA)、插管喉罩(intubating LMA)、加强型(reinforced LMA)、充气型(PLMA)等不同种类。1992年喉 罩在美国进入临床,其操作简捷,可迅速建立临时人工气道。有效救助上呼吸 道梗阻,实施氧合,被多数麻醉医师所接受[罔。1995年美国麻醉医师协会推荐 其用于困难气道的急救处理[切。气管内插管全麻虽然能提供完善的麻醉,但喉 镜窥视声门、气管内插管、拔管过程中可引起交感-肾上腺反应而导致血流动力 学的强烈变化,临床表现为应激性心动过速、血压升高、心律失常。对老年人、 合并有高血压和潜在心脑血管疾病的患者可能造成严重危险。喉罩不插入声门 和气管、不使用咽喉镜、不会造成声带和气管机械损伤。对喉部刺激小,术后 咽喉痛发生率低;呼吸道机械性梗阻少,病人更容易耐受;在插入和拔岀时心 血管系统反应较小,血流动力学与眼内压相对稳定;无需喉镜及肌松剂便可置 入,操作简单、易学、初学者经数次训练便可掌握;新型喉罩更可使操作人员 在患者自然体位,无需任何辅助手段,即可快速将喉罩置入喉部,避免因插管 引起的气管损伤、杓状软骨脫位、颈髓损伤等㈤⑵]。Tae-Hyung Han等㈤报道, 在对1067位产妇的大样本研究中,LMA能够提供99.3%病人的有效通气oUmegaki 等⑵]认为,拔管后用喉罩通气,对咽喉部刺激小,插入和拔除时的心血管反应 明显小于气管导管,可“平稳拔管”并能减少呛咳等应激反应。喉罩通气与气 管内插管比较,可减少麻醉药用量,明显加快麻醉复苏时间,其原因包括:喉 罩操作简便,缩短时程,麻醉用药量降低,血浆内药物消除时间缩短,自主呼 吸恢复快;喉罩使用过程中不必使用肌肉松弛药,对气道刺激小,麻醉浅,肌 松恢复快等〔2铁
喉罩的适合范围:麻醉;气管内插管困难的病例;颈椎不稳定需维持呼吸 道通畅;需要保护气道又不能插管;紧急气道救援;急诊科、ICU危重病人、 MRI检查、CT检查、介入治疗及各科抢救复苏。其规格如下:1.0#适合5kg以 下;1.5#适合 5-1 Okg; 2.0#适合 10-20kg; 2.5#适合 20-30kg; 3.0#适合 30-50kg; 4.0#适合 50-70kg; 5.0#适合 70-100kg0
目前靶控输注丙泊酚用于气管插管的剂量已经明确,其EC50为4〜6pg/ml。 由于气管插管对咽喉部刺激强,可引起剧烈的咽部反射,生命体征波动较大。 而喉罩不插入声门和气管、不会造成声带和气管机械损伤,对喉部刺激小,在 插入和拔出时心血管系统反应较小,因此在很多手术麻醉中代替气管插管。喉 罩麻醉的半数有效浓度尚不明确,麻醉医生在临床中参照4〜6pg/ml的剂量用于 喉罩麻醉诱导,由于患者的个体差异,包括年龄、身高、体重、心肺肝肾功能 的差异,凭经验用药往往达不到满意的效果,且往往引起血压下降、心率减慢 等较大血流变化,这种波动造成心肌氧耗量增加和颅内压剧烈增高,提高了心 肌缺血的风险。为了提高喉罩全麻的安全性和有效性,本研究通过临床观察计 算靶控输注丙泊酚的半数有效浓度,为临床用药提供理论依抑,最大程度避免 机体的过度应激反应,从而减少并发症,确保患者生命安全。
材料和方法
德国Drager公司,上海分装
深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司
Aspect Medical Systems, In c. USA
佳士比公司,英国
欧乐比公司,台湾
成都力思特制药股份有限公司
意大利AstraZeneca. S. P. A,北京费森尤斯卡
比医药公司分装
宜昌人福药业责任有限公司
宜昌人福药业责任有限公司
东英(江苏)药业有限公司
2.研究对象和分组
2.1病例纳入标准
1.择期全麻手术需置入喉罩的患者。
2.年龄18〜65岁。
3.体重指数(body mass index, BMI) 20.61 ~25.00 (22.95 + 1.253) kg/m2o
4.美国麻醉医师学会(American Society of anesthesiologists, ASA)分级。I 〜 II级。
2.2病例排除标准
1.既往有严重心脑血管疾病患者。
2.心功能III级及III以上;重度高血压患者(SBP>160mmHg或/和 DBP>110mmHg)»
3.术前存在发热、感染等急性炎症表现患者(白细胞计数>10.0X109/L>体温 >37.5 °C) o
4.肝肾功能严重异常者(ALT>40U/L; AST>40U/L ; BUN>6.0mmol/L ; Scr>106|imol/L)。
5.有酒精滥用史者。
6.对研究所用的药物过敏者。
7.困难喉罩置入患者、喉罩对位不良者。
&俯卧位、手术时间超过2小吋者。
9.术中需要头颈部移动及带胃管患者。
2. 3研究对象
本试验经河南省人民医院医学伦理委员会的审核批准,经患者知情同意, 收集2010年3月〜2010年6月于河南省人民医院择期手术患者,其中20例患者入 选。ASA I〜II级,其中男性11例,女性9例,年龄18〜65 (50.50 土 13.165 )岁, 体重54〜74kg, BMI20.61-25.00 (22.95 ± 1.253 ) kg/m2o 术前访视视患者一般 情况、既往病史、体格检查、肝肾功能、血常规、凝血功能、胸片、心电图等。
3.实验方法
3.1麻醉前准备
20例患者均术前8h禁食禁水。术前30min肌注盐酸戊己奎醸0.01mg/kg。麻醉 在早晨8点半至9点之间开始。患者入手术室后开放静脉输液通路,按体重计算 输液量5~ 10ml/(kg-h)输入乳酸林格氏液。监测心电图(electrocardiogram, ECG)、 心率(heart rate, HR)、平均动脉压(MAP)、血氧饱和度(SpO?)、脑电双 频谱指数(bispectral index, BIS),记录时间点为:诱导前(TJ、诱导后置入 喉罩前(T2)、置入喉罩即刻(T3)、置入后3分钟(T4)、5分钟(T5)、10 分钟(T6) «
3.2麻醉方法
麻醉诱导前喉罩表面涂抹润滑剂,面罩吸入纯氧3min,静脉靶控输注丙泊 酚,初始靶浓度为4.0Mg/mh待患者意识消失(睫毛反射消失和对言语指令无反 应),血浆靶浓度与效应室浓度达到平衡后[旳,由同一位麻醉师经口置入喉罩, 均一次成功。确定位置正确、无漏气后,连接DMger麻醉机进行间歇指令正压机 械通气,设定潮气量为7〜9ml/kg,呼吸频率为10~12次/min,吸呼比为1: 1.5〜 2.0,氧流量2〜3L/min。
术中20例患者均以靶浓度2.0〜3.5卩g/ml静脉持续输注丙泊酚、瑞芬太尼 0.15~0.20Ag/ (kg・min)、间断静脉注射顺式阿曲库钱0.1mg/kg,维持SpO297〜 100%^ PETCO2于35〜45mmHg;根tgBIS值调整药物的输注速度,维持BIS值于 45〜55之间。
手术结束前10min停止麻醉药物的输注,待患者恢复自主呼吸潮气量达到 300ml以上、神志清楚、肌力III-IV级、吞咽反射及咳嗽反射活跃、自主呼吸恢 复,去氧观察5min, SpO2维持在95%以上,拔除喉罩,送入麻醉恢复室
(post-anesthetic care unit, PACU)。
4.统计学处理
统计各血浆靶浓度下抑制插喉罩反应的有效数(r)和无效数(s),计算各 血浆靶浓度的对数(x)及患者合计数(n)、抑制插喉罩反应的有效率(p)、两 相邻浓度对数的差值(d),按半数效量序贯法公式A®计算EC50及其95%可信区
间:
EC50的对数值:lgEC50=
EC50的标准误:Sg =叭 工凶¥)
v n —1
总体EC50的95%可信区间的对数值:(lgEC50- 1.96S|g£C5°, lgEC50+1.965lg£C50),各对数值取反对数即得EC50及其95%可信区冋。数拯采用 SPSS17.0软件包进行统计学处理,计量资料数据以均数土标准差(匚士s)表示, 各项监测指标各时间点组内差异采用重复测量方差分析,P <0.05为差异有统计 学意义。
5.误差控制
1.使用相同的麻醉机和监护仪及TCI靶控输注泵。
2.采用三盲的方法,减少误差。
3.BIS监测时,电极片安放位置统一,安放电极片前,皮肤用酒精纱布擦拭, 以保证电极的传导性。
1.—般情况
20例患者,男性11例,女性9例,年龄18—65 (50.50±13.165 )岁,体 重54〜74kg,体重指数为20.61〜25.00 (22.95± 1.253) kg/m2,手术时间为75~ 155 ( 106.35 + 20.355) min,手术种类包扌舌肝胆外科、神经外科、普外科、介 入、腹腔镜手术。如表1所示。
表1 20例患者的一般情况各项参数
编 号 姓名 性 别 年龄
(岁) 身高
(cm) 体巫
(kg) 手术持续 时间(min) 体巫指数
(kg/m2) 肝功能
ALT/AST
(U/L) 肾功能
BUN/Cr
(/imol/L) 心功 能 合并 用药
1 王某 18 163 56 120 21.05 14/23 3.01/53 II级
2 王某 25 174 71 110 23.51 16/18 5.8/79 II级
3 朱某 65 173 66 90 22.07 15/30 4.73/61 II级
4 宋某 39 170 69 155 22.84 14/14 7.6/48 II级
5 李某 56 175 70 80 22.88 14/13 4.02/65 II级
6 李某 53 165 63 75 23.16 25/24 7.89/63 II级
7 马某 40 155 60 90 25.00 16/17 6.29/56 II级
8 金某 62 157 61 95 24.80 13/18 4.13/55 II级
9 赵某 34 171 72 105 24.66 22/21 4.16/66 n级
10 杨某 56 177 74 120 23.64 17/13 8.03/67 n级
11 方某 59 163 62 115 23.31 13/22 6.65/59 II级
12 张某 46 168 68 100 24.11 25/17 5.2/53 II级
13 毛某 62 176 72 90 23.23 16/14 5.38/55 n级
14 孙某 57 163 55 90 20.68 23/26 5.05/59 □级
15 陈某 60 170 68 105 23.53 30/30 4.6/67 I[级
16 丁某 65 169 65 110 22.73 19/38 3.39/74 n级
17 韩某 55 165 62 105 22.79 13/17 3.77/58 II级
18 殷某 47 162 54 150 20.61 22/23 4.8/59 II级
19 刘某 58 156 55 120 22.63 17/17 5.21/70 II级
20 邓某 53 174 66 102 21.78 14/19 7.7/48 II级
 
2.丙泊酚喉罩全麻的有效性
2. 1丙泊酚EC50
 
麻醉诱导丙泊酚初始靶浓度为4.0pg/ml,按照相邻浓度比率1.1依次降低,当 靶浓度为2.3^g/ml时患者出现插喉罩反应,以其上一级浓度(2.5yg/ml)作为入 选第一例。
20例患者中,靶浓度2.7|ig/ml的有2例患者,均无插喉罩反应视为有效; 靶浓度2.5ng/ml共有9例,其中7例有效、2例无效;靶浓度2.3|ig/ml共有8 例,其中1例有效、7例无效;靶浓度2.1Pg/ml有1例患者,为无效。如图1、 表2所示。
表2 20例患者的丙泊酚靶浓度
患者 序数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
丙泊酚
靶浓度 25 2.3 2.5 23 2.1 2.3 2.5 23 2.5 2.7 2.5 2.3 25 2.3 2.5 2.3 2.5 2.7 2.5 2.3
 
是否
有效
 
4.00-
3.50'
3.00'
2.50'
2.0D*-
1.50-
1.00-
0.5Q~
 
图1.不同丙泊酚靶浓度置入喉罩的反应曲线
注:•为无效;°为有效。
患者按半数效量序贯法公式计算EC50及其95%可信区间:
ynx
EC50的对数值:lgEC50=会L
EC50的标准误:%證50 = d J工M 了
总体EC50的95%可信区间的对数值:(lgEC50- 1.96S,g£C50 , lgEC50+1.96S啡C5«),各对数值取反对数即得EC50及其95%可信区间。
抑制插喉罩反应的有效数(r)和无效数(s),计算各血浆靶浓度的对数(x) 及患者总数(n)、抑制插喉罩反应的有效率(p)如表3所示。
表3患者的抑制插喉罩反应参数值
靶浓度 (g/ml) 靶浓度对数
(X) 有效数
(r) 无效数
(S) 有效率
(p)
2.7 0.43 2 0 1.00
2.5 0.40 7 2 0.78
2.3 0.36 1 7 0」3
2.1 0.32 0 1 0.00
按照序贯法公式计算得出置入喉罩靶控输注丙泊酚的半数有效浓度
EC50=2.43±0.038lgg/mb 95%可信区间为 2.05~2.89yg/ml。
 
2. 2插喉罩反应有效组、无效组血流动力学参数比较
2.2.1有效组与无效组比较
20例患者,有效组与无效组各10例,将各时间点血流动力学MAP、HR、SpO2 参数进行比较,MAP、HR、SpCh在Ti、T2、T, T5. 丁6无显著性差异(P>0.05)。 MAP、HR在T3有效组变化显著低于无效组(P<0.05),即插喉罩即刻患者出现肢 动、呛咳、流泪等反应,随即增加丙泊酚浓度直至插管反应消失。见下图、表。
表4 两纟R患考各个时间点MAP (mmHg)的比较(*±$, ir=10)
T, t2 T3 t4 T5 T6
有效组
MAP (mmHg) 无效组 101.10±7.14 94.87±7.38 86.70±10.27 86.60±10.89 85.10±9.00 88.31±10.82
MAP
(mmHg) 101.07±11.29 95.80±8.12 93.77±18.11* 90.57±11.31 87.00±18.66 93.58±9.92
 
注:T3时刻两纟F1相比,*P<0.05,两组MAP对比聲异由统计学意乂。
 
 
 
农6两组患者备个时间点HR (bpm)的比鮫("± $ , n=10)
T. t2 t3 t4 t5 丁6
有效组 72.10± 10.79 63.00±5.44 69.70+8.74 69.70±8.74 71.20±9.61 70.70+4.42
无效组 73.60+4.50 70.30+11.06 93.60± 15.46* 71.60±7.71 73.50±5.19 6&70 土 4.08
注:T3时刻两组相比*P<Q.Q5,两组HR比较并异有统计学意义。
 
 
 
图4两组患者的HR (bpm)在各时间点的变化曲线
2. 2.2有效组、无效组组内参数比较
两组患者年龄、性别、体重、体重指数分别比较,各参数差异无统计学意 义(Q0.05)。如表7所示。
表7两组患者一般情况的比较(〒土 n=10)
项EI 性别
(男/女) 年龄
(岁) 身高
(cm) 体巫
(kg) 体巫指数
(kg/m2)
有效组 5/5 50.60±14.77 166.40±7.72 58.80±5.51 17.69 土 1.65
无效组 6/4 51」0 ±13.15 167.50土 5.87 63.40±9.69 18.59 土 2.53
 
3.不良反应
20例患者术中均无呛咳、躁动、流泪;拔出喉罩时患者反应轻微,无屏气 呛咳、恶心呕吐;术后随访除2例主诉咽腔疼痛外无术中知晓、记忆、肌肉酸 痛、恶心、呕吐等不良反应。
讨论
1.丙泊酚靶控输注的临床应用
靶控输注(target-controlled infusion, TCI)是一种静脉输注系统,以药代 动力学(pharmacokinetic, PK)和药效动力学(pharmacodynamic, PD)为基 础,与计算机相结合,根拯患者的具体情况计算岀个体给药方案,诱导及维持 过程连续性地给药,不仅减少麻醉药的用量、保证药代动力学的准确性,同时 避免了因单剂量诱导用药后未能及时增加麻醉深度而引起的术中知晓。《现代 麻醉学》认为最好的麻醉效果是:镇痛良好、起效快、苏醒快、无不良反应, 同时为手术创造良好的条件(肌松、低温、低血压等)。丙泊酚作为一种静脉 全身麻醉药,具有起效快,诱导平稳、苏醒迅速、持续输注无明显蓄积现象, 且能抑制咽喉反射,减少喉痉挛,广泛应用于各种临床麻醉、门诊FI间手术 以及ICU辅助镇痛治疗。丙泊酚与最近成立的计算机管理的注射系统相结合 成为目前唯一商品化的输注系统diprifusor,在临床麻醉领域中广泛地使用, 获得理想的麻醉效果。例如TCI丙泊酚复合瑞芬太尼用于胸科手术、腹腔镜手 术、眼科手术、日间手术、心脏手术、ICU治疗等等[27-31】,与传统静脉输注相 比,围术期血流动力学稳定、苏醒迅速、安全系数增加。丙泊酚靶控技术在国 外已经广泛应用,其推荐丙泊酚EC50为4〜6yg/ml,但此剂量应用在国人麻 醉诱导时出现明显血流动力学波动,不能提供满意的有效性。本试验TCI结合 喉罩应用,通过临床观察计算出适合国人的丙泊酚EC50为2.43±0.0381pg/ml, 即说明喉罩时丙泊酚半数有效浓度小于气管插管。由于TCI的准确性受所选用 的药代学模型及参数的影响较大,即使应用群体药代学模型,误差也不可避免, 使用靶控输注的人群和药代学研究人群的差异是误差的主要來源。患者的生 理、病理情况及遗传因素、麻醉期间血流动力学发生变化,或与其他麻醉药物 相互作用都可能导致运作误差。有文献表明丙泊酚的药代动力学参数受以下因 素影响。
1.1年龄因素
年龄显著影响药物代谢,丙泊酚意识消失EC50=125. 3X (1-0. 0 063Xage) 〔32】。大于60岁得患者,对丙泊酚的敏感性也增加,麻醉诱导需减少剂量,1〜3 岁儿童麻醉诱导和维持时需求量大。
1.2性别因素
丙泊酚麻醉时相同血药浓度女性脑电双频指数(BIS)偏高,而输注停止时女 性血药浓度显著低于男性,两者BIS相同,女性苏醒更快。Vuyk[33]对此作一定的 研究。
1.3体重因素
体重影响药代动力学参数,成年肥胖病人相对于平均体重成年人,丙泊酚 麻醉时绝对剂量增加,Shang等有相关报道[珂。
1.4药物的相互作用
咪达哇仑、阿片类、七氟醯、氧化亚氮与丙泊酚联合使用可出现协同作用 [35-37]
O
1.5复合不同的麻醉方式
复合硬膜外、腰麻等不同麻醉方式,可使丙泊酚EC50改变[氷39〕。
1.6疾病状态
丙泊酚主要在肝脏代谢,但仍存在肝外代谢途径,肺、肾功能异常、体外 循环、甲亢、低温、失血性休克等因素影响丙泊酚药代动力学变化凹铀。
1.7血液稀释
短时间输入大量液体使血容量明显增加、心输出量增加、血流速度加快, 使血运丰富的器官和组织的流量增多;细胞外液容积扩大,中央室和周边室分 布容积增大。肝肾血流量增加导致丙泊酚中央室清除率增加,使药物作用时间 缩短⑷
1.8不同给药方式
靶控输注通过调节靶血浆或效应室浓度来控制或维持适当的麻醉深度,较 单次静脉注射或持续输注更迅速平稳[佝。
1.9给药速率的影响
药物输注速率加大时诱导量增加,中央室药物浓度升高大于效应室,中央 室及血液循环中药物残留量增加,且中央室药物未充分混合,因而起效加快, 药物效应持续时间延长。
1.10不同人种的影响
研究表明国人丙泊酚中央室分布容积小于欧美人,药物从中央室向外周室 转运及清除速率较快⑷]。
通过国人的药代动力学参数的研究[48-51],发现与Marsh参数或许有差别;李 玉红等[52]通过研究认为“diprifiisorRTCI系统应用临床是可行的;于布为等⑴】在高 龄患者分布TCI中研究证明,误差在临床课接受范围内,故认为diprifhsor用于临 床是可靠的。此外,diprifiisor软件系统是根拯成人参数编写的,不适用于小儿异 丙酚靶控输注6〕,在婴幼儿和小儿中监测镇静或睡眠缺乏金指标[旳,小儿异丙 酚的药代学参数明显有别于成人,而且小儿之间也有差异區-59],目前适合小儿 TCI的“paedfusor”系统是原型儿科异丙酚靶控输注系统,由儿科学的药代动力学 数据装置及具备儿童特殊运算规则的graseby 3500泵系统组成。因此只有将病人 的年龄、体重、性别、心输出量、甚至药物基因学与药代动力学模型相结合, TCI系统才会最大程度地降低生物学的可变性,更好地实现个人化用药。如何将 TCI性能更加完善、适合临床需要是我们今后努力的方向。
本研究针对18〜65岁的20例国人进行临床观察,将有效组与无效组性别、 年龄、体重分别比较,差异无显著性,即丙泊酚EC50跟以上参数无明显相关性。
2.喉罩通气的简介
喉罩是介于气管内插管和面罩之间的通气工具,适用于麻醉或药物镇静的 病人以及急救和复苏时需紧急进行人工通气支持的病人,以保障上呼吸道通 畅。其适用范围:麻醉、气管内插管困难的病例、颈椎不稳定需维持呼吸道通 畅、需要保护气道又不能插管、紧急气道救援、急诊科、ICU危重病人、MRI 检查、CT检查、介入治疗及各科抢救复苏。
由于喉罩置于声门上,未插入气管内,因此不能完全密闭气管,使用中存 在一些问题,如正压通气时气道漏气、返流误吸、胃胀气等。因此使用喉罩应 注意以下禁忌:咽喉局部病变如肿瘤、脓肿、水肿、血肿;饱胃伴有返流误吸 危险性患者;呼吸道大出血患者、喉罩对位不严密患者、气管受压、气管软化 及声门下梗阻使肺通气不良患者、呼吸道分泌物过多患者、手术俯卧位患者禁 用喉罩。
3•全麻置入喉罩靶控输注丙泊酚的临床应用
气管内插管全麻虽然能提供完善的麻醉,但喉镜窥视声门、气管內插管、 拔管过程中可引起交感-肾上腺反应而导致血流动力学的强烈变化,临床表现为 应激性心动过速、血压升高、心律失常。对老年人、合并有高血压和潜在心脑 血管疾病的患者可能造成严重危险。喉罩不插入声门和气管、不使用咽喉镜、 不会造成声带和气管机械损伤,对喉部刺激小,术后咽喉痛发生率低;呼吸道 机械性梗阻少,病人更容易耐受;在插入和拔出时心血管系统反应较小,血流 动力学与眼内压相对稳定,无需喉镜及肌松剂便可置入,操作简单、易学、初 学者经数次训练便可掌握;新型喉罩更可使操作人员在患者自然体位,无需任 何辅助手段,即可快速将喉罩置入喉部。喉罩与气管插管相比,后者引起的心 血管应激反应是潜在的危险因素,可造成心肌耗氧量增加和颅内压急剧增高[创。 此外,使用喉罩时操作者面部距离患者口腔较远,尤其是面对传染性疾病的患 者,同时避免了医患交叉感染的机会⑹]。
目前喉罩结合靶控技术在临床麻醉中广泛使用,适合各种手术麻醉如乳腺 外科、腹腔镜手术、肝胆外科、妇科手术、下肢手术等等。喉罩与气管内插管 靶控输注丙泊酚比较,麻醉诱导及维持过程丙泊酚用药量减少,麻醉复苏时间 明显加快,其原因包括:喉罩操作简便,刺激性小,缩短时程。丙泊酚用药量 降低,血浆内药物消除时间缩短,自主呼吸恢复快。本研究通过临床观察计算 出丙泊酚EC50为2.43±0.038lgg/ml,更精确的提供临床给药方案,提高喉罩全 麻结合靶控输注技术的安全性及有效性。
4.小结
靶控输注丙泊酚的应用给临床麻醉带来了更加科学、简便、个体化的给药 途径。喉罩操作简单,不仅对机体性刺激性小,避免了气管插管引起的并发症, 而且二者结合应用于临床麻醉,更能进一步完善全麻的安全性及有效性。本研 究通过临床观察,按序贯法公式计算出靶控输注丙泊酚的EC50为2.43土 0.038l|ig/ml,表明小于气管插管的EC50 4~6|ig/ml;置入喉罩时患者的血流动 力学变化与使用的丙泊酚浓度有相关性。但是由于国人的药代动力学参数有差 异,而且本观察所选取的对象是一般情况良好、无系统疾病的成年人,排除了 一般情况差、小儿、老年人。因此文献报道的误差在所难免。如何完善喉罩全 麻丙泊酚EC50,适合更多临床研究对象,有待进一步探讨。
结论
1.置入喉罩下靶控输注丙泊酚的EC50是2.43 + 0.0381 ^ig/rnl,可信区间是2.05
2.89(ig/mlo
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综述
喉罩全麻靶控输注丙泊酚的临床应用与研究现状
综述周军
审校乔海灵
孟凡民
随着医疗技术的发展,麻醉学(anesthesiology)也蓬勃发展起来。麻醉医生 的职责除了消除患者的疼痛,更重要是的为患者的生命安全保驾护航。什么才 是最满意的麻醉效果?《现代麻醉学》认为最好的麻醉效果是:镇痛良好、起 效快、苏醒快、无不良反应,同时为手术创造良好的条件(肌松、低温、低血 压等)。丙泊酚(propofol)作为一种静脉麻醉药,具有起效快、诱导平稳、苏 醒快、副作用小等优点,且持续输注无明显蓄积现象,广泛用于临床手术麻醉、 FI间手术麻醉、ICU镇静镇痛及辅助镇痛治疗川。TCI (target-controlled infusion) 系统以指定的靶浓度持续输注,更能准确地调节静脉药物血浆浓度及维持其稳 定性[习。以下对靶控输注丙泊酚的临床应用与研究现状做几点综述。
1.丙泊酚在临床麻醉中的应用
1.1丙泊酚的药理特点
丙泊酚是一种快效、短效的静脉全麻药。其化学名称为2, 6-双异丙酚(2, 6-diisopropylphenol)»从结构上看,丙泊酚与其它任何一类静脉全麻药均不相同。 基本不溶丁水,现在使用的试剂是…种1%W/V水乳剂,内含10%W/V大豆油、 1.2%W/V卵磷脂、2.25%W/V甘油,pH值6〜&5。25七环境温度下保存,不宜 冷冻。
1.2丙泊酚的体内过程
1.2.1分布
丙泊酚不溶于水,具有很强的亲脂性,故能迅速而广泛地从血液分布至各 器官和各部位的组织中,其药代动力学可用三室模型描述:具有迅速分布 (%=1.8~4.1min)及迅速消除(t%p=34~64min)的特点。丙泊酚分布广泛, 并迅速从机体消除(总体消除率1.5〜2L/min),持续输注后半衰期 (context-sensitive half time, has) 5~10min。其起始分布容积(V)为 22 〜76L, 总分布容积(Vd卩)为387〜1587L。丙泊酚可透过胎盘屏障。
1.2.2代谢
药物代谢过程主要在肝脏,形成没有活性的丙泊酚葡糖甘酸结合物(40%)、 相应的对苯酚及4-硫酸盐结合物。
1.2.3排泄
代谢产物主要通过尿液排泄(约88%),不到0.3%的药物以原形曲尿排泄。 约2%随粪便排出体外。
1.3丙泊酚的生物学作用
1.3.1丙泊酚对中枢神经系统的影响
静脉单次注射丙泊酚2〜2.5mg/kg后迅速起效、无肌肉不自主运动、呛咳、 呃逆等不良反应。诱导时间大约为11s,持续时间短,苏醒快而完全,没有兴奋 现象,麻醉清醒后能较早进食。丙泊酚能降低颅内压及眼压,减少脑耗氧量和 脑血流量,其镇痛作用不明显,与其他中枢神经抑制药并用时有协同作用。静 脉滴注或间断注射维持全麻5小时,未发现明显蓄积现象,亦无毒性症状。年 龄与诱导剂量明显相关。随着年龄增加,诱导剂量应逐渐减少⑶。
1.3.2丙泊酚对心血管系统的影响
丙泊酚对心血管系统有一定程度的抑制作用。静脉注射丙泊酚2mg/kg后, 收缩压和舒张压有极短时间的下降,同时心率短时间内稍增快。丙泊酚诱导麻 醉时引起血压下降,主要是由于扩张血管、外周阻力降低的缘故。丙泊酚不会 引起心律失常。丙泊酚对心血管系统的抑制作用与患者的年龄及注射速度有关。 年龄越大、注射速度越快,抑制作用越明显。
1.3.3丙泊酚对呼吸系统的影响
注射丙泊酚后可引起轻微地呼吸抑制,呼吸变慢、变浅,可有一过性呼吸 暂停,一般不需要处理,持续时间很短便恢复正常的呼吸。丙泊酚麻醉后患者 易于耐受气管内插管的刺激。此药对喉反射有一定的抑制作用,喉痉挛很少见。 1.3.4丙泊酚对肾上腺皮质功能的影响
体外试验说明丙泊酚可抑制促肾上腺皮质激素兴奋性皮质醇的产生。
1.3.5其它
丙泊酚对肝肾功能、凝血机制无影响,可引起血糖轻度升高、眼压降低, 故很适合眼科手术麻醉⑷习。
1.4丙泊酚的临床应用
丙泊酚具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速启功能恢复完善,术后恶心呕吐发 生率低等优点,丙泊酚能抑制咽喉反射,有利于气管插管,很少发生喉痉挛。 广泛应用于各种全麻的诱导及维持,以及日间门诊手术、无痛腔镜、无痛人流 等日间手术、重症加强护理病房(intensive care unit, ICU)镇静、硬膜外麻醉辅 助性镇静等[6-11]o丙泊酚常复合芬太尼类镇痛药实施全身麻醉的诱导和维持,用 于镇痛及抑制应激反应;复合其它镇静催眠药可增强丙泊酚的镇静作用。例如 麻醉诱导时复合咪达啤仑2mg或依托咪酯10mg,可增强镇静催眠效果[12'19],且 咪达畔仑可产生顺时性遗忘,减少术中知晓的发生。
丙泊酚用法用量:麻醉给药:2.0〜2.5mg/kg;麻醉维持:通常4~12mg/ (kg-h)的速率范围能保持令人满意的麻醉;ICU镇静:通常0.3〜0.4mg/ (kg-h);人工流产手术:术前以2.0mg/kg剂量实行麻醉诱导,术中若因疼痛 病人有肢体动时,以0,5mg/kg剂量追加;小儿用量:年龄超过8岁的患儿, 麻醉诱导需要约2.5mg/kg;低于该年龄所需药量可能更大。
2.静脉靶控输注的临床应用
靶控输注(target-controlled infusion, TCI)是一种静脉输注系统,以药代动 力学和药效动力学为基础,与计算机相结合,以药物的血浆浓度为靶控目标的 输注方法。从麻醉诱导、维持到麻醉结束,均由计算机根扼;患者的具体情况计 算出个体给约方案。这样连续性地给药,不仅减少丙泊酚的用量、保证药代动 力学的准确性,同时避免了因单剂量诱导用药后未能及时增加麻醉深度而引起 的术中知晓【2叫因此TCI系统使得静脉麻醉变得更科学、简便、用药个体化。鉴 于靶控输注的给药模式,起效时间和消退时间均很短的药物最适合用于靶控输 注,目前异丙酚联合瑞芬太尼靶控输注用于麻醉诱导和维持是一种理想的静脉 麻醉方法,已被临床广泛应用0-24】。
根据不同的手术及患者情况,可采用血浆靶控输注或效应室靶控输注,可 采用开放环路或闭合坏路来调节靶控输注,可以进行气管内插管也可以放置喉 罩,可以使患者入睡也可以让患者清醒进行自控镇痛镇静,可以单一用药也可 以复合用药。闭环靶控输注系统精确度高、用药量少、苏醒快QI,是目前比较 成熟和成功的方法之一。
药代动力学参数是TCI的核心。靶控输注的模型有三种:Tackley^ Marsh、 Dyck&shafer。Glen[26]对其进彳亍了评估:Marsh模型在早期(输注前20分钟)和 “洗出”阶段(输注结束后20分钟)提供最准确的预计效果。目前唯一商品化的 丙泊酚输注系统是Astrazeneca公司的diprifusoro该系统该产品采用的是Marsh 药代学模式SI。
国人的药代动力学参数与Marsh参数或许有差别[28],吴健等[29]人测得国人 丙泊酚药代学参数中央室的表观分布容积Vd为54.5ml/kg,清除率 CL23.9ml/(min-kg),比Marsh报道的低。李玉红等卩®通过研究认为"diprifiisor"TCI 系统应用临床是可行的;张马忠等⑴啲研究认为diprifosor系统低估了实测血浆 浓度,靶控早期和改变靶浓度时超射较大,但能维持相对恒定的血浆浓度。于 布为等[用在高龄患者分布TCI中研究证明,误差在临床课接受范围内,故认为 diprifusor用于临床是可靠的。
2.1影响TCI性能的因素
由于TCI的准确性受所选用的药代学模型及参数的影响较大,即使应用群体 药代学模型,误差也不可避免,使用靶控输注的人群和药代学研究人群的差异 是误差的主要来源。有研究表明影响因素主要來源于药代动力学的个体差异, 如患者的生理、病理情况、系统疾病、遗传因素、麻醉麻醉期间与其他药物的 相互作用及血流动力学发生变化,以及基因多态性都可能导致运作误差。临床 中发现麻醉方法、药物靶浓度相同,但麻醉效果往往不同,甚至引起不同的血 流动力学变化。Shang等国】报道体重影响药代动力学参数,Vuyk等[珂研究发现性 别、体重对药代学参数有影响。李玉红等[旳认为体重、年龄对药代学参数有影 响。郑宏等[殉研究发现体重、年龄、性别均对药代学参数有影响。此外,血液 稀释使药物作用时间缩短〔切。动物实验表明,急性失血性休克时,药代学参数 也发生改变[阖;药物的联合使用可出现协同作用⑷⑷]。例如,术丽给予咪达哩 仑2mg,将减少丙泊酚的用量17%凹,有人认为,这种协同作用不是药代动力学 的的相互影响,而是GABA受体的相互作用⑴〕。此外,复合不同的麻醉方式、疾 病状态、不同给药方式、给药速率、不同人种均对丙泊酚药代动力学有影响[弘呵。 总之,TCI系统只有将患者的年龄、体重、性别、心输出量、甚至药物基因学与 药代学模型相结合,才能更好地预测个体化给药剂量。
3.喉罩结合靶控技术在临床麻醉中的应用
喉罩通气道,简称喉罩(laryngeal mask airway, LMA)是介于气管内插管 和面罩之间的通气工具。主要由套囊、喉罩插管、指示球囊、充气管、机器端 接头和充气阀组成。喉罩主要分为标准型(LMA)、插管喉罩(intubating LMA)、加强型(reinforced LMA)>充气型(PLMA)等不同种类。临床中其 操作简捷,可迅速建立临时人工气道,有效救助上呼吸道梗阻,实施氧合,被 多数麻醉医师所接受。目前喉罩结合靶控技术在临床麻醉中广泛使用,适合各 种手术麻醉如乳腺外科、腹腔镜手术、肝胆外科、妇科手术、下肢手术等等。 由于气管内插管可引起机体强烈的应激反应,表现为交感神经兴奋、儿茶酚胺 分泌增多、血流动力学反应加剧〔刃,皮质醇浓度随之增高[羽。与之相比,喉罩 对喉部刺激小,术后较小发生咽喉痛;呼吸道机械性梗阻少,病人更易于接受; 插入和拔出心血管系统反应较小,无需喉镜及肌松剂便可置入,操作简单、易 学、初学者经数次训练便可掌握;新型喉罩更可使操作人员在患者自然体位, 无需任何辅助手段,即可快速将喉罩置入喉部。此外,由于操作者面部距离患 者口腔较远,尤其是面对传染性疾病的患者,同时避免了医患交叉感染的机会 ⑴】。喉罩通气与气管内插管比较,麻醉诱导及维持过程丙泊酚用药量明显减少, 麻醉复苏时间明显加快。其原因包括喉罩操作简便,刺激性小,缩短时程,丙 泊酚用药量降低,血浆内药物消除时间缩短,自主呼吸恢复快。本研究通过计 算丙泊酚EC50,更精确的提供临床给药方案,提高喉罩全麻结合靶控输注技术
的安全性及有效性。
喉罩规格如下:1.0#适合5kg以下,1.5#适合5-10kg, 2.0#适合10-20kg, 2.5# 适合 20-30kg, 3.0#适合 30-50kg, 4.0#适合 50-70kg, 5.0#适合 70-100kgo
值得注意的是,由于喉罩置于声门上,未插入气管内,因此不能完全密闭 气管。因此,使用喉罩应注意以下禁忌:咽喉局部病变如肿瘤、脓肿、水肿、 血肿、饱胃伴有返流误吸危险性患者、呼吸道大出血患者、喉罩对位不严密患 者、气管受压、气管软化及声门下梗阻使肺通气不良患者、呼吸道分泌物过多 患者、手术俯卧位患者禁用喉罩;下胃管者、术中头颈部转动、手术时间过长 超过2小时者慎用患喉罩。
4.结语
综上所述,丙泊酚作为一种理想的全身麻醉药,与靶控输注技术相结合为 临床麻醉带来了更加科学、简便、个体化的给药途径。喉罩操作简单,不需要 喉镜和肌松,不接触喉头和声门,对机体性刺激性小,避免了气管插管引起的 并发症,并避免了医患交叉感染的机会。本研究所得到的数据可以作为临床用 药的参考,由于国人的药代动力学参数有差异,而且本观察所选取的对象是一 般情况良好、无系统疾病的成年人,排除了一般情况差、小儿、老年人。因此 文献报道的误差在所难免。如何完善合理用药,适合更多临床研究对彖,有待 进一步探讨。
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