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七氟烷和丙泊酚麻醉对肺癌患者 围术期炎性因子及肺功能的影响

发布时间:2023-03-30 15:09
材料与方法
 
 
 
 
一、药品和试剂
1.ELISA试剂盒
2•丙泊酚(得普利麻)
3.七氟烷(喜保福宁)
4.维库澳钱(仙林)
5.咪达哇仑(力月西)
6.枸椽酸芬太尼
7.盐酸戊乙奎醯(长托宁)
深圳晶美生物有限公司
意大利阿斯利康公司
日本雅培公司
浙江仙堀制药
江苏徐州恩华药业
湖北宜昌人福药业
成都力思特制药股份有限公司
 
 
 
8.瓮乙基淀粉130/0. 4氯化钠注射液(万汶)北京费森尤斯卡比医药有限公司
河南华利药业有限责任公司
美国 Edwards Lifesciences 公司 美国GE公司
日本Pentax公司 美国Datex-Ohmeda公司
美国Aspect公司 美国ABBOTT公司 上海永通化工有限公司 上海菲逊医疗器械有限公司 泰科医疗器材国际贸易(上海)有限公司
三、病例选择及分组
择期开胸行单纯性左肺下叶切除术的肺癌患者30例,ASAI〜II级,其中男23 例,女7例,年龄41 〜65岁,体重指数(Body Mass Index, BMI) 22~30kg/m2, 术前心脏彩超和肺功能检查显示心、肺功能基本正常,排除风湿性、慢性炎症性 和自身免疫性疾病,肝肾功能无明显异常,无高血压、冠心病和糖尿病,术前未 行放化疗且戒烟8周以上,三周内未服用激素类、非笛体类等消炎镇痛药,无术 中大出血(未输血制品),术后病理证实无局部及远处转移。随机分成两组:七 氟烷组(S组)和丙泊酚组(P组)。
四、麻醉过程
1.麻醉前访视
手术前一天访视病人,全面了解病人的情况(如病史、各项体检指标以及精 神状态等),根据美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)制定的标准对病人做岀麻醉前病情评估;与患者交流有关麻醉和手术的问 题,消除患者术前疑虑并取得患者的配合,争取与外科医师和患者取得一致的处 理意见。确定是病人否符合入选条件,在征得患者同意后,签署合作志愿同意书。
2.麻醉方法
(1) 病人术前30min肌注咪达哇仑0. lmg/kg、盐酸戊乙奎醴0. Olmg/kg;
(2) 入室后先在局部麻醉下行橈动脉和右颈内静脉穿刺并置入Swan-Ganz漂浮导 管(Edwards Lifesciences公司,美国)连接Dash4000多功能监护仪(GE公司, 美国)行心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、有创动脉压(MAP)、中心静脉 压(CVP)、心输出量(C0)和呼气末二氧化碳分压(PetCOz)监测;
(3) 麻醉诱导及维持:S组:麻醉诱导采用6〜8%七氟烷(批号:H20040586,雅培 公司,日本)吸入+维库漠鞍0. lmg/kg+芬太尼4〜6Ag/kg, 1〜3%七氟烷吸入维持; P组:麻醉诱导釆用丙泊酚(批号:GB739, AstraZeneca公司,意大利)2mg/kg+ 维库漠鞍0. lmg/kg+芬太尼4~6ug/kg,丙泊酚6~10mg/kg. h静脉持续输注维持; 麻醉诱导后插入双腔气管导管,采用听诊法,结合FI-10P2型纤维支气管镜
(Pentax公司,日本)检查;确定导管位置后连接S/5Avance型麻醉工作站 (Datex-Ohmeda公司,美国)行机械控制通气;使用A-2000™型脑电监测仪 (Aspect公司,美国)监测脑电双频谱指数(Bispectral index monitor, BIS), 维持BIS值在40〜50,术中根据情况追加芬太尼和维库澳鞍。麻醉诱导后lh开 始手术(让肺组织有充足的时间与麻醉药物接触),控制血压、心率变化范围在 基础值的土 20%。机械通气参数:潮气量(VT)8~10ml/kg,呼吸频率10〜12次 /min,吸呼比(I: E)l: 2,吸入氧浓度为100% ,维持PETC02在35〜45mmHg。 OLV时调整潮气量、呼吸频率和吸呼比(I: E)l: 1.5〜2,维持气道压V30cmH20, PetCO?在35〜45mmHg,未用血管活性药物,术中输液以林格氏液和万汶按3: 1 输注。
(4)Swan-Ganz漂浮导管的置入方法:病人去枕平卧后,头转向左侧,肩部垫高, 保持30度头低位,用龙胆紫划出颈部三角区,以三角顶部中点定位。常规局部 皮肤消毒、铺无菌洞巾,以0.5%利多卡因做局部浸润麻醉。术者左手食指与中 指触摸到颈内动脉搏动,并将其轻推向内侧,使之离开胸锁乳突肌前缘,在其前 缘的中点食指与中指之间与额平面呈30〜45度角进针,针头向尾侧指向同侧乳 头方向。待穿刺针进入皮肤抽到静脉血后表明穿刺成功,置入导引钢丝后拨出穿 刺针。穿刺点用刀片稍扩张,以钢丝导引方向,利用扩张器将外套管置入颈内静 脉中,退出导引钢丝及扩张器,再经外套管置入心导管,使心导管以小距离快速 进入心腔。置入的心导管经上腔静脉首先进入右心房,在监护仪上即出现右心房 内压力波形、再经血流导向经三尖瓣进入右心室,将导管气囊充气,使其上漂, 经肺动脉瓣至肺动脉,最后进入肺动脉远端分支嵌入。放瘪气囊后,导管迅而退 回至肺动脉。当证实导管位置良好后,于皮肤外缝合固定导管,穿刺点以无菌敷 料覆盖,胶布固定。
五、指标检测
1.各时间点的设定:
To:麻醉诱导前即刻;
T1:单肺通气开始前即刻;
T2:单肺通气结束前即刻;
Ta:手术关胸后即刻;
T4:术后 24h。
2.术中常规监测:记录手术中的心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)、 心输出量(C0)和单肺通气时间(OLV-T);记录T“ £、Ts时的潮气量(VT)、气 道平台压(Pplat)和呼气末气道正压(PEEP),根据公式计算肺动态顺应性(Cdyn)o 3•分别于T。、丁2、丁3、童时取橈动脉血和混合静脉血各lml做血气分析,根 据公式计算肺泡-动脉氧分压差(A-aDOJ、呼吸指数(RI)和肺内分流率(Qs/Qt)。
4.分别于T。、T3> T4时取橈动脉血3ml测定血清基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)和 丙二醛(MDA)的浓度。
5.测定方法
(1)取橈动脉血和混合静脉血各lml用I-STAT便携式临床血气分析仪(ABBOTT 公司,美国)做血气分析,计算方法:
1)肺泡-动脉氧分压差(A-aDOQ =FiO2 X 713-5/4 X PaC02-Pa02
2)呼吸指数(RI) =A-aD02/Pa02
3)肺内分流率(Qs/Qt)
Qs/Qt= (Cc02-Ca02)/(Cc02-Cv02)(注:CcO2=HbX1.39XSaO2+ (Pa02X0. 031), Pa02= FiO2X (Pb-PH20)-(PaC024-0.8) ; Pb 为大气压,CcO?为肺毛细血管末端血 液氧含量,Ca02为动脉血氧含量,Cv02为混合静脉血氧含量)。
(2)取橈动脉血样3ml,置入EDTA抗凝试管,4〜10°C下,3000r/min (r=13.9cm) 离心lOmin,取上清液,-80°C超低温冰箱保存备用,采用ELISA法(试剂盒由 深圳晶美生物有限公司提供)测定血清基质金属蛋白酶-9(MMP - 9)和丙二醛(MDA) 的浓度(按试剂盒说明书进行标本测定)。
(3)肺动态顺应性(Cdyn) = VT / (Pplat-PEEP) o
六、统计学处理
应用SPSS15.0统计学软件,随机成组设计,计量资料结果以均数土标准差
(壬±$)表示,组内比较采用重复测量数据方差分析,组间比较采用单因素方 差分析(One-way analysisof variance, ANOVA),各样本均数两两比较,方差齐 则采用Newman-Keuls检验(q检验);方差不齐则采用秩和检验。P<0. 05为差异 有统计学意义。
结 果
一、 两组患者一般情况的比较(见表1)
两组患者性别比、年龄、体重指数、单肺通气时间、射血分数以及一秒末用 力呼气量/用力肺活量的比较差异无统计学意义(P>0.05)。
表1 2组患者一般情况的比较(n=15, x + s )
男/女 年龄(岁)BMI (kg/m2) OLV-T(min) EF FEV/FVC
S 组 12/3 55.2±7.4 25.6±2.5 122.1±17. 0 0. 63±0.09 0. 82±0. 04
P 组 11/4 54.0±7.3 25.3±2.2 126. 6± 15. 9 0.61±0.08 0. 83±0. 06
二、 两组患者HR、MAP、CVP及CO的比较(见表2)
两组患者各时点心率、平均动脉压、中心静脉压以及心输出量的比较差异无 统计学意义(P〉0.05)。
表2 2组患者HR、MAP、CVP及CO的比较(n=15, x±s )
To T. T2 t3 t4
HR S 90. 3 ±17. 2 7& 9±13.2 83.7±16.2 81.3±15.1 91.4±18.8
P 91.6 + 18.5 80.2 土 15. 3 80.9 ±14. 5 79. 7 ±14. 5 8& 7±17.9
MAPS 100. 5± 16. 7 85.6±14.2 92.1±15.1 90.5±15.1 9& 6土15.3
P 102. 4± 15.9 83.2 + 13.2 89.7±14.2 8& 5 + 14.8 97.6 土 15. 6
CVPS 6.1±1.5 7.1±1.9 7.8±2.1 7.3±2.0 7. 6±2.1
P 6.3±1.7 6.9±1.9 7.6±1.9 7.3 土 1.8 7.4±1.9
CO S 7.3±1.5 6.8±1.3 6.9±1.4 7. 2±1.5 7.5±1.6
P 7. 5±1.6 6.6±1.2 6.7±1.3 7.1±1.4 7. 4 土 1.5
 
三、两组患者MMP-9和MDA的比较(见表3)
与T。比较,两组患者Ts时血清基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)和丙二醛(MDA) 的浓度显著升高(PV0.01);与P组比较,S组A时MMP-9和MDA的浓度显著 升高(PV0.05)。
 
表3 2组患者MMP-9和MDA的比较(n=15,壬土s)
MMP-9(ng/mL)MDA(nmo1/mL)
T。 T3 T4 T。 T3 T4
S 100.4 + 14.2 185.9±20.1" 113.5 + 15.2 6.6+1.1 10.1±1.3TB 7.4±1.1 P 102. 3± 13. 9 168.2 +14. 9t 109.8±14.3 6.8±1.2 8.8±1.2t 7.3±1.0 注:与T。,处组相比,▼代表P〈0.05;与P组相比,■代表P〈0.05。
四、两组患者A-aDOz、RI、Qs/Qt的比较(见表4)
与T。比较,两组患者Tw时肺泡动脉氧分压差(A-aD(V、呼吸指数(RI) 和肺内分流率(Qs/Qt)显著增加(P<0. 05或0.01);与P组比较,S组Ts时 A-aDO2增加(P<0. 05); T2.3 时 RI 增加(PV0.05); 时 Qs/Qt 增加(P<0. 05 或 0.01)o
表 4 2 组患者 A-aD02. RI> Qs/Qt 的比较(n=15, x + s )
 
注:与T。相比,人代表P<0. 05;与P组相比,■代表P<0. 05o
五、两组患者Cdyn的比较(见表5)
与A比较比较,S组患者Ts时肺动态顺应性(Cdyn)显著降低(PV0.05)。
表5 2组患者Cdyn的比较(n=15,元士s)
A T2 T3
S 47.3±7.2 44.5±6. 7 41.2±5.9a
P 46. 9±6.8 45. 2±6. 5 43. 7±6.1
注:与A相比,△代表P<0. 05o
讨 论
一、实验设计及选题依据
围术期脏器功能保护一直是生命科学研究的重点领域,也是麻醉学科研究的 重要任务。随着肺癌发病率的增高和胸外科手术的发展,单肺通气(OLV)技术 也不断提高和完善,OLV的主要目的是为了防止患侧肺的分泌物或血液进入健侧 肺,确保气道通畅、防止交叉感染以及病原扩散,同时,避免患侧肺膨胀,有利 于手术操作的顺利进行,减轻对肺实质的损伤等"% OLV为手术提供有力操作平 台的同时也带来了一些相关问题,主要体现在OLV相关肺损伤(如I-R损伤,机械 牵张,氧化应激等)以及全身性低氧血症等方面。OLV相关肺损伤牵涉的是一个多 因素、复杂的病理生理过程,其致病机制是多方面的。首先,因为手术过程中非 通气侧肺萎陷,组织氧供明显下降,肺循环因防御性反射而出现肺血管收缩,导 致肺组织出现缺血缺氧性改变;另外,通气侧肺由于要接受来自对侧肺的血流, 肺动脉充盈压显著升高,肺血管内皮细胞受损,致使肺毛细血管的应激性降低。 随后非通气侧肺的复张,低氧性肺血管收缩(Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction, HPV)解除,血液再次流入复张的肺导致I-R损伤,同时,来自缺血缺氧组 织的毒性代谢产物则会加重再灌注肺组织的损伤,使肺组织的血管通透性增加, 炎性细胞及炎性因子浸润到肺泡间隙,引起ALI。综上所述,OLV可导致非通气侧 肺承受缺血缺氧性细胞损伤和再灌注损伤,而健侧肺则存在不同程度的肺血管内 皮细胞损伤导致肺血管通透性增加。
ALI和ARDS具有相同性质的病理生理改变,主要病理特征为:肺毛细血管内 皮细胞受损,导致其通透性增加,从而引起肺泡中富含蛋白质的渗出液增加以及 透明膜形成,并伴有肺间质纤维化;其病理特点为:肺泡毛细血管内皮细胞和肺 泡上皮细胞损伤,表现为广泛的肺水肿和微小肺不张;其病理生理改变主要是: V/Q比例失调、Qs/Qt增加以及肺顺应性下降;其临床表现为:低氧血症、呼吸频 速和X线胸片显示双肺弥漫性浸润影l26,o早在1984年Zeldin等1271报道了 10例胸 外科手术后并发急性肺损伤的病例,并将此类并发症命名为“肺切除术后肺水肿” (Post-pneumonectomy Pulmonary Edema, PPE)。临床的研究结果表明,行肺组 织切除术的患者ALI / ARDS发生率约为2. 2%〜4. 2%,而这些ALI / ARDS患者的病死 率却高达43%〜65%,另外,据报道术后ALI/ARDS的病死率与所实施肺组织切除 手术的范围有关,全肺切除术并发ALI / ARDS患者的病死率要高于肺段或肺叶楔 形切除的患<[28'301 o
为了尽可能避免或者减轻ALI的发生,专家学者们通过许多措施:如缩短阻 断时间、缺血预处理、术中行保护性通气、药物干预、防止过量的液体输入、术 中预防(手术操作应轻柔,尽量减少创面出血及渗血,及时补充血容量,定时吸 痰,麻醉药用量要适当,及时发现并处理休克、缺氧,单肺通气时要注意导管位 置正确,患者体位恰当,防止长时间吸入高浓度的氧,间断进行双肺通气或膨肺) 等均取得了一定的临床效果"t】o
近年来,有关麻醉药物对肺癌患者行肺组织切除术围术期肺功能影响的研究 逐渐增多,麻醉界的专家学者们希望通过麻醉干预的措施或手段尽量避免或减轻 ALI的发生。目前,研究的热点和争论的焦点主要集中在吸入麻醉药和静脉麻醉 药对围术期肺功能的影响方面,多数学者认为静脉麻醉药(如丙泊酚)可以通过 抑制炎症反应的多个环节发挥抗炎和细胞保护作用(如抑制炎症因子的释放⑸, 提高抗氧化蛋白的表达抑制中性粒细胞的聚集⑻,改善微循环,减少一 氧化氮(Nitrous Oxide, NO)的合成等⑼),可减轻围术期肺I-R损伤⑴问; 而有关吸入麻醉药对肺I-R损伤的研究却较少,且研究结果也不一致“ 151 o
二、肺癌患者行肺组织切除术致ALI的可能机理
1•手术操作导致的损伤:研究表明,ALI/ARDS的发生率与肺组织切除的范 围、术中牵拉和挤压等机械损伤的程度以及手术的复杂程度等密切相关。手术过 程中对肺组织的过度牵拉和挤压等操作均可造成肺组织的机械性损伤。另有报 道,肺组织切除的比例越高,ALI发生的概率就越高,全肺切除术更容易发生ALI。 Kutlu等"刃报道,肺癌根治性手术后ALI的发生率约为12. 9%,全肺切除术后约为 6%,而单纯性肺叶切除术后仅为3. 7%。潘铁成等"刃对241例接受全肺切除术的肺 癌患者进行综合分析,结果表明全肺切除术后ALI的发生率及病死率均较高,而 且右全肺切除时出现的概率要比左全肺切除时高。Griehnik等‘辺报道右侧肺切 除时更易发生ALI。"。等⑶】动物实验研究证实,一侧肺切除后,另一侧肺的血 流量可增加致原来的2〜6倍,致使血管床容积过度增加,血流动力学切变力发生 改变,毛细血管的通透性相应增加,导致富含蛋白的液体流入组织间隙和肺泡腔, 引起肺组织水肿,导致或加重ALI的发生。也有学者认为,手术操作导致相应部 位的淋巴管道破坏以及术中输液过量是并发肺组织切除术后肺水肿和ALI的重要 原因'叭
2.手术中麻醉药物的影响:有关手术中麻醉药物对肺癌患者术后肺损伤的 作用尚未完全明确。肺癌患者行肺组织切除术中所使用的各种麻醉药物,如镇静 药、镇痛药、肌松药以及局部麻醉药等均会对ALI产生影响。研究报道,吸入麻 醉药可能会加重围术期ALI,而静脉麻醉药、局麻药、镇痛药、肌松药等对围术 期ALI有保护作用,然而专家学者们对此尚持有不同观点。研究认为,吸入麻醉 药可直接影响炎性介质的形成,也可间接地通过改变核因子- k B(Nuclear Factor-kB, NF-kB)的活性,促进炎性介质的形成,增加肺组织内部趋化因子和黏 附因子的表达,致使肺内中性粒细胞活化、浸润,加重ALI。另外,吸入麻醉药 还可通过抑制HPV,增加损伤肺组织的血流,使损伤区的炎症细胞增多,蛋白漏 出相应增加。但近年来许多临床和动物实验表明,许多在麻醉中或手术后使用的 麻醉药物对手术后的肺损伤有潜在的保护性作用⑴‘39 ' 401 o吴畏等““报道,异氟 瞇可减轻肺I-R损伤早期NF-kB的活化,对ALI有一定的保护作用。王婷等‘⑵研 究报道,异氟醸可以通过抑制I-R损伤患者早期肺组织NF-kB的活化,降低肺组 织细胞因子诱导的中性粒细胞趋化物mRNA表达的上调,进而抑制诸多炎性介质的 过度释放,减轻I-R损伤时肺组织的中性粒细胞的聚集和浸润,从而发挥对肺—R 损伤的保护作用。
3.术中OLV:肺癌患者行肺组织切除术时,一般需要OLV。OLV时可能会发生 气压伤、低氧血症而诱发或加重ALI。廖志品等⑷】认为,肺癌患者行肺组织切除 术OLV时,Pa02和Sa(h均显著降低,即使吸入纯氧仍然可能发生较严重的低氧血 症。Misthos等圖研究发现,肺组织切除后氧化应激反应的程度与0LV的时间有 关。OLV过程为了维持血氧分压以及排出C0“通气侧肺的气道压和潮气量都较双 肺通气时相对增高,因此更易导致呼吸机相关性肺损伤(Ventilator Associated Lung Injury, VALI)的发生,一般认为OLV导致术后肺损伤的机制可能有:(1) 缺血、缺氧性肺损伤;(2)机械性肺损伤[45'461: (3) 0LV时,通气侧血流的大 量增加,导致该侧肺动脉压明显增高,导致肺血管内皮细胞损伤U4'471 o (4)术 中纯氧的吸入促使大量氧自由基的产生,造成肺组织过氧化损伤I4M71 o
4.肺I-R损伤:肺是机体唯一接受双重血液供应的器官,即由支气管动脉和 肺动脉,而且还可以从肺泡中独立地获取氧供,所以人们最初认为肺组织具有较 强的耐受缺血缺氧的能力。但目前的研究证实,肺组织的血气屏障系统非常脆弱, 对I-R损伤十分敏感 W 正常生理条件下,支气管动脉对肺的血液供应占全肺血 供的1%〜3%,行肺组织切除术过程中由于阻断肺动脉或肺循环并行OLV,手术侧 肺组织仅靠支气管动脉灌注而处于严重的缺血缺氧状态。肺组织切除术中阻断肺 循环再开放后极易形成I-R损伤W近年来,对肺I-R损伤机制的研究主要集中 以下方面:(1)氧化应激'⑼;(2)细胞内钙离子超载冋"】;(3)细胞因子 和脂类代谢产物的作用'炉⑷;(4)微血管损伤和中性粒细胞大量激活、集聚;
(5)肺表面活性物质的失活或减少;(6)细胞凋亡⑸-观等。
5.术中输血:输血相关性急性肺损伤(Transfusion-related Acute Lung Injury, TRALI)是一种可以致命的输血相关并发症,指输血过程中或输血后6h 以内发生的一种ARDS。1951年首次被报道,1983年Popovsky等将其命名为 TRALI,其病理生理、临床表现及其治疗与其它原因所致的ARDS基本相似。TRALI 最常见的原因是输入全血"”,其次是输入新鲜冰冻血浆、浓缩红细胞、白细胞 悬液、血小板悬液以及冷沉淀等含血浆的血液成分[611 o TRALI确切的发病机制尚 不清楚,目前主要有以下几种学说:(1)抗原、抗体反应;(2)生物活性脂质 反应;(3)二次打击;(4)细胞因子;(5)血小板活化因子等。
6.术中液体超载:肺组织切除术中过多的输液容易导致PPE和AL1已被不少 临床病例所证实。但也有学者认为术中液体平衡与ALI并无很大的相关性,ALI 病例肺泡水肿液中的高蛋白含量及其临床表现的延迟都提示液体超载并不是ALI 的原发因素。但可以肯定的是在ALI的发生过程中肺泡和肺毛细血管的通透性均 增高,此时若增加液体的摄入量,无疑会加重其临床表现,延长患者的病程。
7.肺损伤相关基因的敏感性:Villar等研究报道,肺癌患者行肺组织切 除术后肺损伤的临床表现与一些特定基因的表达相关。目前已知肺表面活性物质 相关蛋白-B(Pulmonary Surfactant Protein B, PSP-B)、转化生长因子-a (Transforming Growth Factor- a , TGF- a )、血管紧张素转化酶(Angiotensin-converting Enzyme, ACE)和肿瘤坏死因子~ a (Tumor Necrosis Factor- a , TNF- a ) 等的基因是导致肺损伤敏感性差异的相关基因。
三、七氟烷和丙泊酚麻醉对肺癌患者围术期炎性因子和肺功能的影响
A-aD(X和RI均是反映肺弥散功能的重要指标,可较准确的反映肺损伤的程 度,其数值越高,肺损伤越严重“小。Cd是反映肺组织弹性的重要指标,肺表面活 性物质的失活或丢失、肺不张、支气管痉挛、分泌物阻塞、肺水肿等均会影响Cd t24,»本研究两组患者单肺通气期间A-aDOz和RI均明显升高,G均降低,且S组变 化较明显,提示与丙泊酚比较,肺癌患者行肺组织切除术七氟烷麻醉时肺功能受 损较重,影响氧在肺内的弥散,且肺组织弹性的下降更明显,可能与七氟烷加重 肺组织水肿和(或)降低肺表面活性物质的活性或生成有关。研究表明,吸入麻 醉药可通过影响生物膜对水和电介质的通透性隔⑷和(或)引起可逆性的肺泡 液和肺水清除率降低⑹】,加重围术期肺水肿,从而影响氧在肺内的弥散功能。 动物实验研究证实,吸入麻醉药可抑制肺泡II型上皮细胞合成肺表面活性物质或 降低其活性⑹"8】,从而降低肺组织的顺应性。
Qs/Qt包括功能性分流和解剖分流,前者是由于V/Q比例失调所致,后者系肺 动脉血流由于解剖缺陷直接混入肺静脉系所致。单肺通气可使V/Q发生改变,造 成Qs/Qt增加,Pa。?下降。HPV是机体肺循环系统在缺血缺氧状态下重要的保护性 机制之一,OLV时HPV发挥了重要作用,它可使非通气侧肺小动脉收缩,肺血管阻 力增加,使Qs/Qt降低,对预防机体缺氧具有重要意义研究表明,挥发性麻 醉剂呈剂量依赖性抑制HPV,使Qs/Qt增加“°切。因此,我们认为七氟烷等吸入麻 醉药有加重OLV期间机体缺氧的潜在危险。潘建辉等“"报道临床剂量的丙泊酚对 HPV和动脉氧合无明显抑制作用。Kellow等[741对比观察异丙酚和异氟醴对Qs/Qt 时肺内分流的影响结果表明,异丙酚10mg/kg. h持续泵注与1. 5MAC的异氟醸相比 Qs/Qt没有明显增加。Mendoza等1751在神经外科病人麻醉中对比观察异丙酚与氟 烷对Qs/Qt的影响,结果认为氟烷明显增加Qs/Qt,而异丙酚不影响Qs/Qto陈振 毅等时对比地氟瞇与丙泊酚在OLV期间对肺内分流和动脉氧分压的影响发现1MAC 地氟醯在循环紧闭麻醉OLV期间对肺内分流和动脉氧合无明显的抑制。因此,OLV 时采用全凭静脉麻醉有利于充分供氧,并可避免因麻醉气体占有一定的吸入气体 分压而可能造成的不利影响(可能会对氧气在肺内的弥散产生影响),如复苔吸 入麻醉,吸入麻醉药浓度一般不超过1 MAC。
MMP-9是中性粒细胞释放的蛋白水解酶之一,在肺内除激活其他炎性细胞和 炎性介质外,主要作用于肺毛细血管基底膜,使肺毛细血管通透性增加,促进炎
性细胞和炎性因子的浸润和肺水肿的形成;另外,MMP-9还能水解维持正常内皮 屏障的紧密连接蛋白、粘附蛋白等,直接引起肺血管通透性的增加‘心“。本研 究两组患者血清MMP-9浓度均明显升高,且S组明显高于P组,提示与异丙酚比较, 肺癌切除术患者七氟烷麻醉时肺组织炎性反应较重,可能与吸入性麻醉药在吸入 一定时间后促使某些炎性介质释放增加以及诱导促某些炎性细胞因子基因表达 的上调有关。研究报道,吸入麻醉剂在吸入一定时间后可使某些炎症介质的释放 和促炎性细胞因子基因的表达增加,加重肺功能的损伤[14' 781,均支持本研究
结果。
Chow等的研究表明,术中肺组织过氧化损伤是导致肺癌切除术患者术后 并发急性肺损伤的重要原因之一。MDA是脂质过氧化物的分解产物,检测血清中 MDA浓度可间接反映机体组织细胞受氧自由基攻击破坏的严重程度。近年来已公 认氧自由基与麻醉有密切关系,氧自由基不能及时清除,可损伤肺毛细血管内皮 细胞和肺泡上皮细胞,导致肺渗出和水肿本研究两组患者血清MDA均明显升 高,且S组明显高于P组,提示与异丙酚比较,肺癌切除术患者七氟烷麻醉时肺脂 质过氧化反应较强。
本研究两组患者MMP-9、MDA、A-aD02> RI和Qs/Qt在术后24 h均恢复至正常 水平,提示七氟烷和丙泊酚麻醉对肺癌患者行肺叶切除术后肺功能的恢复均无明 显不利的影响。T. annecke等""报道七氟烷和丙泊酚麻醉对低体重猪的肺缺血再 灌注损伤的远期影响无明显差别,支持本研究结果。Molliex等""的研究认为异 氟醛对大鼠肺泡II型细胞磷酯酰胆碱的抑制效应在异氟醸停药排空2h后可完全 被逆转,也支持本研究结果。
综上所述,与七氟烷麻醉比较,肺癌患者行肺组织切除术采用丙泊酚麻醉时 围术期炎性反应和过氧化程度均较低,肺功能损伤相对较轻,是较适宜的麻醉方 法。
结 论
七氟烷和丙泊酚麻醉都能较好地维持肺癌患者围术期血流动力学的稳定。
与七氟烷麻醉相比,丙泊酚麻醉时肺癌患者围术期血清MMP-9的释放较少, MDA的浓度较低。
与七氟烷麻醉相比,丙泊酚麻醉时肺癌患者围术期A-aDO2. RI、Qs/Qt增加 较少,Cdyn下降较轻。
与七氟烷麻醉比较,肺癌患者行肺组织切除术采用丙泊酚麻醉时围术期炎性 反应和过氧化程度均较低,肺功能损伤相对较轻,是较适宜的麻醉方法。
综述
吸入麻醉药对肺的作用
肺癌患者行肺组织切除术时常采用单肺通气(OLV)技术。OLV为外科手术提 供了有力操作平台的同时也带来了一些相关问题,主要体现在OLV相关肺损伤(如 缺血再灌注损伤,机械牵张,氧化应激等)以及全身性低氧血症等方面。自1984 年Zeldin等首次报道了 10例胸外科手术后并发急性肺损伤的病例以来,人们 对OLV相关肺损伤的发病机制及病理生理过程有了新的认识,临床预防和治疗的 措施也有了很大的提高。众所周知,麻醉在各种外科手术治疗过程中起着举足轻 重的作用,对病人的生命安全以及术后的康复有着至关重要的影响。因此,通过 麻醉干预的手段尽量避免或减轻因手术操作中各种因素导致的ALI成为临床麻醉 工作者的研究热点和迫切任务,本文旨在对吸入麻醉药对肺的作用进行概述。
目前,有关吸入麻醉药对肺的作用尚存有争议,专家学者们认为不同种类、 不同吸入浓度、不同吸入时间以及不同生理条件下吸入麻醉药对肺的作用不同, 它既可以引起肺的损伤作用、导致肺内分流增加以及炎性因子释放增多等;又可 以产生肺I-R损伤的保护作用,其具体机制尚未完全清楚。
一、多数学者支持吸入麻醉药对肺具有损伤效应,主要包括以下几个方面:
1.增加毛细血管通透性和降低肺水清除率
研究证实,吸入麻醉药具有高脂溶性,可影响生物膜对水和电解质的通透 性,引起肺泡内液体集聚,导致肺水肿形成。Rezaiguia-Delclaux等认为吸 入麻醉药可引起可逆性的肺泡液和肺水清除率降低,这种作用在停止吸入2h后恢 复至对照值水平,其机制可能与吸入麻醉药经由间接通路通过改变肺泡上皮细胞 及肺血管内皮细胞内钙离子代谢和功能性G蛋白耦联而起作用,与钠离子的转运 抑制有关,而并非体循环血压降低或者肺血流减少的缘故,也不是吸入麻醉药对 肺泡II型上皮细胞的毒性作用引起的。ChangLai等"”报道吸入1. 5%异氟烷可增 加肺毛细血管的通透性,使肺组织内的液体渗出增加。Gunaydin等""报道吸入 氟烷的新西兰大白兔肺泡清除率比吸入异氟醯组明显降低,且病理检查示肺泡毛 细血管内皮损害,提示吸入氟烷可引起肺泡微血管的损伤。
2.抑制肺泡II型细胞功能,使肺泡表面活性物质的生成减少;或降低肺泡表
面活性物质的活性
多数的研究认为吸入麻醉药可使肺泡表面活性物质生成降低,或降低其活 性,导致肺组织的顺应性下降。Molliex等'沏报道异氟醞呈浓度和时间依赖性 降低大鼠肺泡II型细胞磷酯酰胆碱(肺泡表面活性物质主要的磷酯成分)的生物 合成,并且这种抑制效应在异氟醯停药排空2h后可完全被逆转;另外,异氟醯 吸入组乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase, LDH)的释放增加,提示存在肺组织 细胞的损害。孙艳红等‘6刘报道吸入1.0MAC、1.5 MAC七氟醛或地氟瞇4h可降低 肺泡II型上皮细胞合成肺表面活性物质。孙瑛等t671报道异氟瞇和七氟瞇可通过 抑制肺泡II型细胞生成卵磷脂而显著降低幼猪肺表面活性物质活性,同时呼吸系 统总顺应性下降。
3.增加某些炎症介质释放或某些促炎性细胞因子基因的表达
吸入麻醉药可直接影响炎症介质的形成,也可间接地通过改变核因子-k B 的活性,促进炎症介质的形成。吸入麻醉药已被证实可影响肺组织炎症介质的释 放并加重实验性误吸后肺的损伤o Kotain等""报道七氟烷对正常肺脏的影响并 非一定有利,鼠肺暴露于氟烷、异氟烷、安氟烷或七氟烷2h后,来源于肺巨噬 细胞和中性粒细胞的某些促炎性因子基因的表达增加。Takala等""报道吸入
1.5MAC异氟烷6h后,与硫贲妥钠麻醉组相比较,猪的支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中白三烯C4、NO3「以及NO?-的水平显著升高,而 且外周血中白细胞计数显著减低,提示吸入麻醉药引起炎症反应。Allaouchiche 等1781比较机械通气下异丙酚(8nig/kg. h),七氟烷(IMAC)和地氟烷(1MAC)麻醉期 间猪血循环(颈内静脉)和BALF中过氧化物的浓度,结果表明,颈内静脉血和肺 泡灌洗液中丙二醛(MDA)的浓度地氟烷组显著较高,而异丙酚组明显降低,七氟 烷组无明显改变。结论认为地氟醯有诱导局部和全身氧化应激的作用,而异丙酚 和七氟烷有抗氧化作用;机械通气下吸入麻醉药可引起炎症反应,地氟烷比其它 麻醉药更易引起脂质过氧化反应。
4•抑制HPV,增加肺内分流
研究证实,吸入性麻醉药在吸入期间可抑制HPV,使Qs/Qt增加,Pa。?降低。 Marshall等”"报道氟烷,安氟烷和异氟烷呈剂量依赖性抑制大鼠HPV,增加 Qs/Qt,使PaOz降低。Ishibe等“”认为七氟烷呈剂量依赖性抑制离体兔肺的HPV, 其效应与异氟烷类似;吸入1MAC七氟烷,HPV被抑制并降低25%左右。OLV时, 挥发性吸入麻醉药安氟烷、异氟烷和七氟烷均可抑制HPV,使Qs/Qt增加,Pa02 降低。Loeckinger等1721研究七氟烷和异氟烷吸入麻醉期间行冠状动脉搭桥手术 病人肺气体交换的变化,结果表明:与对照组相比,七氟烷和异氟烷组,V/Q明 显升高,七氟烷组Pa。?明显较低,提示七氟烷和异氟烷均能改变肺内血流的分 布。
5.破坏细胞内钙平衡介导细胞损伤
越来越多的研究证实细胞内钙离子超载是细胞损伤或凋亡的重要机制。Hui Yang等「初报道在离体细胞的研究表明吸入性麻醉药可通过过度激活IP3受体引起 内质网钙离子异常释放,从而导致细胞损伤。Huafeng Wei等⑻】亦证实异氟醯等 吸入麻醉剂可通过过度激活IP3受体,导致过多的钙离子释放并触发细胞凋亡。 Hiroshi等的研究表明七氟烷和异氟烷均会呈时间和剂量依赖性导致体外培养 的外周淋巴细胞的凋亡。上述研究均证实吸入麻醉药可引起细胞内该离子平衡破 坏,导致细胞内钙超载,而钙超载可损伤细胞膜和线粒体,引起细胞损伤,从而 加重围术期肺损伤。
二、另有专家学者认为吸入麻醉药在肺缺血前、再灌注早期、再灌注期间 以及再灌注后吸入可减轻I-R损伤,但这方面的研究主要集中在心、脑、肝、肾 等方面;对肺「R的作用研究还比较少,且到目前为止还尚未有定论,我们从以 下几个方面阐述吸入麻醉药对肺I-R的保护作用:
1.吸入麻醉药的预处理或后处理效应
虽然多数研究支持吸入麻醉药对肺具有损伤效应,但是许多研究表明吸入 麻醉药的预处理后或后处理可能对肺具有保护作用,其机制可能与缺血预处理类 似,是对吸入麻醉药的预适应。张素品等""通过建立大鼠单肺原位I-R模型,观 察七氟烷不同吸入方式对肺I-R损伤的影响,结果表明七氟烷预处理和后处理均 能减轻大鼠肺I-R损伤,其机制可能与降低肺组织炎性反应和抑制细胞凋亡有关。 杜桂芝等⑹】研究报道异氟烷预处理可减轻犬CPB结束后早期PMNs的肺内集聚,对 肺I-R具有保护作用。柴军等'初研究报道肺I-R后肺血管通透性增加,再灌注后 肺损伤的机制与氧自由基(Oxygen free radicals, OFRs)产生过多有关,七氟 烷预处理能抑制OFRs的生成,对再灌注后肺组织具有一定的保护作用。
2.降低肺组织毛细血管的通透性
肺癌患者行肺叶切除术后肺I-R损伤仍然是一个严重的临床问题,肺I-R损 伤主要是肺血管内皮功能失调,表现为肺动脉高压和肺血管通透性增高。孙艳红 等'初报道吸入1. 0和1. 5MAC七氟醯可降低内毒素所致急性肺损伤肺泡毛细血管膜 通透性,使肺组织病理损伤减轻。孙敏莉等报道1.OMAC异氟醸预处理可以降 低内毒素诱导的幼猪急性肺损伤肺泡毛细血管通透性。陈艳平等1881报道家异氟 烷预处理可减轻兔肺I-R所致肺损伤,其机制可能与减轻肺水肿及抗氧化有关。
3.减轻炎症反应
肺I-R损伤最主要的病理基础是肺血管内皮功能障碍。近年的研究表明,各 种炎性因子的作用是导致肺I-R损伤的关键因素。Mitsuhata等[89]报道吸入麻醉 药能显著抑制人体外周血中各种炎性细胞释放TNF-a,减轻肺脏的炎症反应,从 而降低肺毛细血管的通透性,表明吸入麻醉药可通过抑制TNF- a释放而起到对抗 肺I-R介导的肺损伤作用。Liu等⑼】报道肺缺血前吸入1MAC异氟烷与七氟烷能明 显减轻肺I-R损伤大鼠模型I-R诱导的肺滤过分数和干/湿重比的增加,抑制BALF 中乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase, LDH)和TNF-a的活性升高,而异氟烷 和七氟烷两组间其它相关指标无明显差异,表明肺缺血前吸入异氟烷和七氟烷能 够减轻离体大鼠的I-R所致的急性损伤。王婷等⑼】报道异氟烷的吸入对I-R的大 鼠肺组织具有保护作用,其作用机制可能与抑制NF-kB的活化,降低肺组织细胞 因子诱导的中性粒细胞趋化物mRNA表达的上调,以及减少肺内PMNs的浸润密切相 关。
 
注:两组患者性别比、年龄、体重指数(BMI)、单肺通气时间(OLV-T)、射血分 数(EF)及一秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)的比较差异无统计学 意义(P>0.05 )o
 
 
 
 
 
 
 
 
 
图2两组患者HR的比较(次/分)
图2两组患者HR的比较(次/分)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
图3两组患者MAP的比较(mmHg)
 
 
120
100
80
60
40
20
TO
T1
T2
T3
T4
图3两组患者MAP的比较(nmiHg)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7.6
7.4
7.2
7
6.8
6.6
6.4
6.2
6.4
6.2
7.6
图5两组患者CO的比较(L/min)
T1
T2
T3
T4
图5两组患者CO的比较(L/min)
7.2
□ S
HP
7.4
7
6.8
6.6
6.4
6.2
6
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
图6两组患者肺泡-动脉氧分压差的比较(mmHg)
图6两组患者肺泡-动脉氧分压差的比较(mmHg)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
图7两组患者RI的比较
图7两组患者RI的比较
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
注:与Ti比较比较,S组患者T3时肺动态顺应性9咖)显著降低(PVO. 05)。
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
图10两组患者MMP-9的比较(ng/ml)
 
 
注:与T。比较,两组患者Ts时血清基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)的浓度显著升高(P
<0.01);与P组比较,S组A时MMP-9的浓度显著升高(PV0.05)。
 
 
注:与T。比较,两组患者T耐血清丙二醛(MDA)的浓度显著升高(P<0.01);与
P组比较,S组几时MDA的浓度显著升高(PV0.05)。
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