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慢性胰腺炎自身免疫指标及营养状况的 测定和分析
发布时间：2023-03-15 10:26
第一章 慢性胰腺炎自身免疫指标和
疾病临床特点的分析
概 述
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是胰腺的一种慢性、进行性消化道炎性疾 病。CP的发病率在我国近年来有增长的趋势，严重的影响了人们的工作和生活。该 疾病以以胰腺组织纤维化为特点，伴随腹痛等症状，随着病程的发展可出现脂肪泻和 糖尿病等胰腺内外分泌功能受损引起的症状［1-4］，属胰腺癌前病变。美国于 1940 年报 道的发病率为 1.9/100000， 1969 年为 3.5/100000， 日本 1994 年报道发病率为 5.4/100000， 1999 年为 5.8/100000，德国在 2002 年报道为 6.4/100000，该数据一方面 与临床诊断技术的提高相关，一方面表现出 CP 发病率有着全球性的增高的可能。我 国因为科技和经济等制约因素，目前尚无明确的发病率的相关报道。
慢性胰腺炎的致病因素目前尚不明确，在西方国家中，酒精摄入是 CP 的最主要 致病因素［5］，其他病因包括基因、高脂血症，高钙血症等［6-15］。其他无明确致病因素 者称为特发性慢性胰腺炎［16］(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)。我国目最大样本量 的慢性胰腺炎相关报道共包含2008 位患者，其致病因素分析结果为酒精性 (35.11%)、 胆源性 (34.36%)、特发性 (12.90%)、胰腺外伤(10.41%)和遗传性慢性胰腺炎 (hereditary chronic pancreatitis， HCP， 7.22%)，但因为其为回顾性研究，且存在其 他致病因素尚未纳入统计的可能，因此对我国 CP 病因比例构成仍需要进一步研究和 探讨。
慢性胰腺炎主要表现为慢性的腹痛，并以大多以腹痛作为初发症状，随着疾病病 程的进展，胰腺实质损害的日渐加重，患者会出现内外分泌不全的相关表现，具体表 现为脂肪泻和糖尿病等症状，部分患者出现消瘦，体质下降等营养不良的表现。
慢性胰腺炎因其起病隐匿，病程漫长，记录其病程历时数年时间，建成较为全面 的 CP 临床数据库，拟探讨慢性胰腺炎的病因学及自然病程。
第一节 自身免疫性胰腺炎自身免疫指标相关研究
自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种自身免疫因素相关的， 胰腺弥漫性肿大和胰管狭窄为发病特点的一种慢性胰腺炎的特发类型。其发病机制目 前尚不确切。
自从 1995 年 Yoshida 提出自 AIP 的概念后，对于 AIP 的相关研究不断开展， 2001 年Hamano等报道了自身免疫性胰腺炎患者血检IgG4,其阳性率显著高于健康人群, 明确了其在自身免疫性胰腺炎诊疗中的价值。但是自身免疫性胰腺炎相关的其他免疫 指标是否有异常的表现？其异常是否也可对于 AIP 的诊疗具有价值？目前尚无明确 的相关报道。近年来,我国对 AIP 的报道也日渐增多,我科自 2005 年年初至 2012 年5月共确诊AIP患者81例，在征得AIP患者同意后对其中28例（除外其他自身 免疫性疾病相关病史）患者行我院常规开展的系统的自身免疫指标检测,共涉及自身 免疫指标25项,包含血抗提取性核抗原抗体（抗ENA抗体）SS-A，抗ENA抗体SS-B, 抗ENA抗体JO-1,抗ENA抗体RNP,抗ENA抗体Scl-70,抗ENA抗体Sm,抗胞 浆型中性粒细胞抗体，抗多发性肌炎硬皮病抗体（PM-Sd）,抗蛋白酶3抗体IgG, 抗髓过氧化物酶抗体，抗线粒体M2抗体，抗核糖体抗体，抗肾小球基底膜抗体，抗 增殖细胞核抗原抗体，抗卩2-糖蛋白1抗体（anti-卩2-GPI ）,抗核小体抗体，抗组蛋 白抗体，抗核周型中性粒细胞抗体，抗双链-DNA抗体，抗单链-DNA抗体，抗核抗 体,抗平滑肌抗体,抗线粒体抗体,抗心磷脂抗体,免疫球蛋白 G4 亚型。其检测结 果如下：抗单链DNA抗体阳性率14.3%（4/28）,抗核抗体阳性率0.7%（3/28）,抗双链 DNA抗体阳性率7.1 %（2/28）o该检测结果提示AIP患者除IgG4阳性外也有其他自身 免疫指标可能具有阳性体现。
AIP作为CP的一种亚型，其自身免疫指标的相关检测分析已经有了较为明确的 研究。反观 CP（AIP 除外）患者的自身免疫指标相关研究较少，目前尚无确切的结 论。CP患者的自身免疫指标是有否异常体现，其异常表现是否对于CP的诊疗具有 价值？这些都是值得进一步研究的问题。
第二节 慢性胰腺炎临床数据的收集
一、背景
长海医院消化内科对于慢性胰腺炎的诊治处于全国领先水平，2013年诊疗CP患 者年均超过600例次，我科从2005年开始已经开始收集慢性胰腺炎患者的详细临床 资料并建立相应数据库，为CP的基础与临床研究建立基础。
二、方法
该数据库从2015年1月起通过对我科就诊的患者详细问诊，填写调查表，记录 各项临床检查数据，并留取患者的详细地址与联系方式，于患者出院后行定期随访， 便于了解患者自然病程的发展，并剔除被误诊的疑似CP病例，如部分患者后期诊断 为导管内乳头粘液腺瘤（intraductal papillary mucinous neoplasma, IPMN）。收集的信 息包括：年龄、性别、职业、身高、体重、发病时间、有无疼痛、疼痛的性质与程度、 有无糖耐量异常、有无脂肪泻、有无黄疸表现（胆道梗阻）、有无假性囊肿形成、有 无家族性遗传、各项检查报告（CT、MRI、ERCP等），以及患者入院的各项检验数 据如血甘油三酯、血胆固醇、空腹血糖、总胆红素、各项自身免疫指标包括血抗提取 性核抗原抗体（抗ENA抗体）SS-A,抗ENA抗体SS-B,抗ENA抗体JO-1，抗ENA 抗体RNP,抗ENA抗体Scl-70，抗ENA抗体Sm，抗胞浆型中性粒细胞抗体，抗多 发性肌炎硬皮病抗体（PM-Sd），抗蛋白酶3抗体IgG，抗髓过氧化物酶抗体，抗线 粒体M2抗体，抗核糖体抗体，抗肾小球基底膜抗体，抗增殖细胞核抗原抗体，抗卩2- 糖蛋白1抗体（anti-卩2-GPI），坑核小体抗体，抗组蛋白抗体，抗核周型中性粒细胞 抗体，抗双链-DNA抗体，抗单链-DNA抗体，抗核抗体，抗平滑肌抗体，抗线粒体 抗体，抗心磷脂抗体，免疫球蛋白 G4 亚型等，并绘制详细的自然病程图，并以相关 健康调查问卷了解患者的身心健康状态。
第三节 慢性胰腺炎自身免疫指标检测
一、背景
目前关于慢性胰腺炎的病因除了摄入酒精、胆道疾病、高脂血症、高钙血症等较 为明确外，其他致病因素尚不明确，影响了疾病的诊断和治疗。反观肝纤维化、慢性 肾炎等其他脏器的慢性纤维化相关疾病，目前都有较为明确的自身免疫因素的相关报 道，并且提出了其自身免疫指标异常与脏器纤维化的相关性，为疾病的诊疗提供了新 的观点与思路［17-18］。自身免疫性胰腺炎（AIP）作为CP的一种类型，其血清IgG4的 异常在其患者的检测中多有阳性体现，其异常与疾病的相关性也得到了证实［19］。对 于 CP（AIP 除外）患者，自身免疫是否是其致病因素？是否需要对 CP 患者行血自身 免疫检测？本研究就慢性胰腺炎患者（AIP除外）的血自身免疫指标进行检测并分析, 明确 CP 与自身免疫是否相关。
二、方法
我科从 2008 年年初开始，在征得患者同意后对我科就诊的慢性胰腺炎患者进行 我院常规的自身免疫指标的系统检查，包含了血抗提取性核抗原抗体（抗 ENA 抗体） SS-A,抗 ENA 抗体 SS-B,抗 ENA 抗体 JO-1,抗 ENA 抗体 RNP,抗 ENA 抗体 Scl-70, 抗ENA抗体Sm,抗胞浆型中性粒细胞抗体，抗多发性肌炎硬皮病抗体（PM-Sd）, 抗蛋白酶3抗体IgG,抗髓过氧化物酶抗体，抗线粒体M2抗体，抗核糖体抗体，抗 肾小球基底膜抗体，抗增殖细胞核抗原抗体，抗B2-糖蛋白1抗体（anti-卩2-GPI）, 坑核小体抗体，抗组蛋白抗体，抗核周型中性粒细胞抗体，抗双链-DNA抗体，抗单 链-DNA抗体，抗核抗体，抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，抗心磷脂抗体，免疫球蛋 白 G4 亚型）共 25 项自身免疫指标，详细记录患者的各项临床检查、检验结果，并 对患者的自然病程进行随访，将所有数据录入相关数据库。实验中计量数据以X 土S 表示。采用SPSS11.6统计软件，组间差异显著性检验用单因素方差分析，PV0.05 表示差异具有统计学意义。
三、结果
截止到2013年12月共有并CP患者（AIP与有免疫性疾病史除外）共409例行 自身免疫相关检测。其中男性患者291例，女性患者118例，青少年患者55例，平 均发病年龄为34.4±8.4岁。其中有48例患者anti-卩2-GPI呈阳性，占比11.7%。48名 阳性表现患者中，anti-卩2-GPI值平均值为38.51RU/ml,可以预测此类患者anti-卩2-GPI 值分布在33.40-43.63RU/ml （95%CI）,明显高于＜20RU/ml的参考正常值（anti-卩2-GPI 分为IgA、IgG、IgM3型，本次检测为anti-卩2-GPI总值）。6例患者抗心磷脂抗体呈 阳性，占比1.4%； 8例患者抗双链-DNA抗体阳性，占比1.9%。其余自身免疫指标 （其余共23项）未发现阳性。观察检测结果可发现慢性胰腺炎患者anti-卩2-GPI、抗 心磷脂抗体、抗双链-DNA三种抗体有阳性体现，且anti-卩2-GPI阳性率明显高于其他 抗体。
因为因本研究基于大样本临床检测观察，且系统检测各项免疫指标费用较高，故 未设置相关对照组，且anti-卩2-GPI、抗心磷脂抗体、抗双链-DNA抗体在健康人群中 的阳性率相关研究较少并且尚无准确、统一的数值，故系统检索Pubmed，选取库内 所有涉及健康人群相关自身免疫阳性率的相关文献作为对照（例如以anti-卩2 glycoprotein I和anti-P2-GPI作为关键词检索Pubmed数据库，选取库内所有涉及健康 人群anti-卩2-GPI阳性率的相关文献），以明确该阳性率是否高于正常人群。
首先以anti-P2 glycoprotein I和anti-P2-GPI作为关键词系统检索Pubmed数据库， 共检索出涉及健康人群anti-卩2-GPI阳性率的相关文献共16 篇［20-35］，其检索流程图 见表 1.1 。
表 1.1 系统检索流程图
共计2438例健康对照组，其中anti-p2-GPI阳性患者共有84例，阳性率为3.4% (anti-|32-GPI分为IgA、IgG、IgM3型，本次检测为anti-卩2-GPI总值，故单独检测 anti-卩2-GPI3种分型之一的相关文献未列入统计)。见表1.2
表1.2 anti-p2-GPI阳性情况
组别 阳性人数 总人数 阳性率
CP 患者 48 409 11.7%
健康人 88 2438 3.4%
由上表中健康人群anti-卩2-GPI阳性率与本实验结果进行比较，卡方检验结果提 示本研究中anti-p2-GPI阳性率高于其他相关实验中对照组健康人群的阳性率。
(X2=50.85, P<0.001)
同理，以Pubmed数据库系统搜索关键字anticardiolipin和ACL,共检索出涉及健
康人群抗心磷脂抗体阳性率的相关文献共 12 篇［36-47］，共计 7269 例健康人群中共有 299人检测出血心磷脂抗体阳性，占比4.1%，以本次研究中阳性率为1.4%与之比较。 见表 1.3
表 1.3 抗心磷脂抗体阳性情况
组别 阳性人数 总人数 阳性率
CP 患者 6 409 1.4%
健康人 299 7269 4.1%
卡方检验结果(x2=7.07, P<0.001),故本研究认为，CP患者的抗心磷脂抗体的 阳性率尚且低于本次统计的正常人群，其原因尚不明确，本研究认为其较低的阳性率 提示其不是慢性胰腺炎相关致病因素，本研究中不作进一步讨论。
同理，以Pubmed系统检索关键字anti-distrand-DNA antibody和ds-DNA，因为 抗双链DNA抗体为系统性红斑狼疮特异性抗体，在其他研究中少有涉及，且系统性 红斑狼疮的相关研究中多以患者组间比较或者以其他免疫性疾病患者作为对照组，涉 及健康人群的阳性率相关文献较少，共找到相关文献5篇［48-52］，其健康对照人群共有 386例，其中抗双链DNA抗体阳性患者共有8例，占比2.1%,与本次研究中相关阳 性率1.9%对比。见表1.4
表 1.4 抗双链 DNA 抗体阳性情况
组别 阳性人数 总人数 阳性率
CP 患者 8 409 1.9%
健康人 8 386 2.1%
同理以卡方检得(x2=0.01, P>0.05),故本研究认为抗双链DNA抗体在慢性胰 腺炎患者中的阳性率与正常人群中无显著差异，该自身免疫因素与慢性胰腺炎无明显 相关性。综上所述，本次研究中慢性胰腺炎患者自身免疫指标仅有anti-卩2-GPI —项 显著高于正常人群。 8
在本次系统检索到的文献中anti-卩2-GPI抗体的研究多以对育龄期妇女的研究为 主，为保证统计检验的科学性，故选取本次样本内15至49周岁的anti-卩2-GPI育龄 期女性再次进行统计检验。 15-49周岁育龄期女性共104人，其中阳性表现12人，占 比11.5%。与上述检测方法同理，选择育龄期妇女anti-卩2-GPI的相关研究中健康人 群作为对照组，共7篇文献，其中共有健康对照组1858例，anti-卩2-GPI阳性患者共
68 例，阳性率为 3.7%。进行统计检验。见表 1.5
表1.5育龄期女性anti-p2-GPI阳性情况
组别 阳性人数 总人数 阳性率
育龄期CP 12 104 11.5%
健康人 68 1790 3.7%
由上表中数据行卡方检验，结果提示本次研究中 育龄期的慢性胰腺炎患者 anti-卩2-GPI阳性率高于育龄期健康女性（P<0.001）。
为了研究anti-卩2-GPI阳性慢性胰腺炎患者的疾病特点，故以本次研究中48例 anti-卩2-GPI阳性患者患者与其余阴性患者分为2组。其中阳性组中男性患者37人， 占比 77.1%；平均发病年龄为 34.3±7.6 岁；其中青少年患者共有 7 人，占比 14.6%； 遗传相关性患者 3 人，占比 6.3%；特发性慢性胰腺炎患者 30 人，占比 62.5%；胰腺 异常发育患者（包括胰腺分裂,胰管汇流异常,环状胰腺） 7 人，占比 14.6%；伴有不同 程度疼痛的患者共 42 人，占比 87.5%；伴有胰腺结石患者 44 人，占比 91.7%；伴有 糖耐量异常患者 16 人，占比 33.3%；伴有脂肪泻患者共 15 人，占比 31.3%；伴有胆 管狭窄的患者共 5 人，占比 10.4%；伴有假性囊肿患者共 5 人，占比 20.8%。再观对 照组中，男性患者 254 人，占比 70.3%；平均发病年龄为 34.4±9.4 岁；青少年患者共 48 人，占比 13.3%；遗传相关性患者共 14 人，占比 3.9%；特发性患者 237 人，占比 65.6%；伴有胰腺异常发育患者共 16 人，占比 4.5%；伴有不同程度的疼痛患者共 284 人，占比 78.7%；伴有胰腺结石患者 330 人，占比 91.4%；伴有糖耐量异常患者 83 人，占比 23.0%；伴有脂肪泻患者 88 人，占比 24.4%；伴有胆管狭窄患者 34 人，占 比 9.4%；伴有假性囊肿患者 70 人，占比 19.4%。组间比较结果如下。见表 1.6
表1.6 anti-卩2-GPI阴性患者与阳性患者组间差异情况
anti-卩2-GPI 阳 anti-卩2-GPI阴性组 P值
人 性组% 人数 %
性别* 3数7 77.1% 254 70.3% 0.215
发病年龄 34.3 34.4土9.4 0.965
青少年* 土7.6 14.6% 48 13.3% 0.475
遗传性 3 6.3% 14 3.9% 0.321
特发性 30 62.5% 237 65.6% 0.389
异常发育 7 14.6% 16 4.5% 0.011
疼痛 42 87.5% 284 78.7% 0.104
结石 44 91.7% 330 91.4% 0.607
糖尿病 16 33.3% 83 23% 0.085
脂肪泻 15 31.3% 88 24.4% 0.195
胆管狭窄 5 10.4% 34 9.4% 0.494
假性囊肿 10 20.8% 70 19.4% 0.471
性别*为男性占比
青少年*定义为起病时未满18周岁的患者
由上表统计结果可知，仅有提示anti-卩2-GPI阳性组的胰腺异常发育率高于阴性 组。为判断各影响因素与胰腺发育异常的相关性，以本研究中 23 例胰腺发育异常患 者与其余386例胰腺发育正常的患者与行统计分析。其中胰腺异常发育的患者中，男 性患者10人，占比43.4%；平均发病年龄35.9土15.7岁；无遗传相关性患者；伴有疼 痛患者19人，占比82.6%；伴有胰腺结石患者22人，占比96.7%；伴有糖耐量异常 患者7人，占比30.4%；伴有脂肪泻患者7人，占比30.4%；伴有胆管狭窄患者4人， 占比17.3%；伴有假性囊肿患者3人，占比13.0%； anti-卩2-GPI阳性患者6人，占比 26.1%。胰腺发育正常的对照组中，男性患者 281 人，占比 72.8%；平均发病年龄 34.1土7.5岁；遗传相关性患者17人，占比4.4%；伴有疼痛患者307人，占比79.5%； 伴有胰腺结石患者352人，占比91.2%；伴有糖耐量异常患者91 人，占比23.8%； 伴有脂肪泻患者96人，占比24.9%；伴有胆管狭窄患者35人，占比9.1%；伴有假 性囊肿患者77人，占比19.9%； anti-卩2-GPI阳性患者6人，占比10.9%。详见表1.7
表 1.7 胰腺发育异常与正常组间比较
胰腺发育异常 胰腺发育正常 P值
人数 % 人数 %
性别* 10 43.4% 281 72.8% 0.004
发病年龄 3258.19(±7125..87 34.1±7.5 0.123
遗传性 %0) 0.0% 17 4.4% 0.366
疼痛 0.10904 82.6% 307 79.5% 0.484
结石 22 96.7% 352 91.2% 0.395
糖尿病 7 30.4% 92 23.8% 0.310
脂肪泻 7 30.4% 96 24.9% 0.351
胆管狭窄 4 17.3% 35 9.1% 0.166
假性囊肿 3 13.0% 77 19.9% 0.308
anti-卩2-GPI 6 26.1% 42 10.9% 0.040
性别*为男性占比
根据表1.7可判断胰腺发育异常患者有显著性差异性的指标为性别、anti-卩2-GPI 是否阳性。故在本研究涉及的相关因素中，anti-卩2-GPI阳性和性别为与慢性胰腺炎患 者胰腺发育异常的相关因素，慢性胰腺炎患者中女性易患胰腺发育异常。且胰腺发育 异常的慢性胰腺炎患者中未发现遗传相关性病例。
第四节 讨论
P2-Glycoprotein I最早在1961年被Schuitzer发现，认为其为anti-P2-GPI的最主 要靶抗原。临床检测健康人群血P2-Glycoprotein I的正常浓度为150一300ug/L,平均 浓度为200 ug/L[53]； anti-卩2-GPI的健康人群血中正常浓度为0-20RU/ml。随后的关于 卩2-Glycoprotein I、anti-卩2-GPI的相关研究不断增加，其在疾病病因学以及诊疗发面 的价值逐渐体现。
卩2-Glycoprotein I作为一种单链糖蛋白，又被称为载脂蛋白H,其分子量约为 55kD。其基因位于人17号染色体（17q23-24）,内含有326个氨基酸残基，并且富含 脯氨酸、赖氨酸、半胱氨酸，其主要合成脏器为肝脏，也有相关研究认为其在胎盘绒 毛膜滋养层细胞中也有合成。卩2-Glycoprotein I共有5个环状功能区，其含有高度保 守的短共有重复序列（SCR）。其中第五个环状功能区内的氨基酸序列中包含大量的 正电荷，其参与与磷脂结合，并且为抗原表原表达的重要区域。磷脂为细胞膜的重要 组成成分之一，细胞凋亡后细胞膜的结构遭到破坏，其内侧的含有大量负电荷的磷酯 酰丝氨酸，并暴露其大量内涵的负电荷，其负电荷吸引卩2-Glycoprotein I与其结合， 而其结合后卩2-Glycoprotein I的自身结构相对应的发生变化，导致本来隐匿不表达的 相关抗原表位暴露于外，导致机体应对性产生anti-卩2-GPI的结合，产生一系列自身 免疫反应［54］。
卩2-Glycoprotein I的生理功能目前还没有较为完善的研究与发现，目前较为明确 的几点为：1.参与脂蛋白的合成2.激活并维持脂蛋白的活性3.在凝血过程中起到抗凝 剂的作用，并且在体外有显著的抑制凝血的作用［55］。anti-卩2-GPI作为抗磷脂抗体的 一种，可以影响抗凝血酶的活性、纤溶系统、以及蛋白酶 C 的功能，并且破坏 P2-Glycoprotein I的抗凝功能，故anti-P2-GPI可以影响人体的抗凝血功能，导致相关 疾病的发生［56］。 4.对内皮细胞的损害。内皮细胞的完整性对于预防血栓形成等疾病具 有重要的功能，内皮细胞受到损伤后会释放多种细胞因子，这些相关细胞因子可引起 血小板聚集，凝血功能的激活，并且激发局部炎症。anti-卩2-GPI具有影响内皮细胞， 使其激发上述相关的反应，促使局部血栓的形成［57］。 5.对中性粒细胞的作用。 anti-卩2-GPI可以激活中性粒细胞，使其释放各种细胞因子，引起局部的炎症反应，通 过损伤内皮细胞的结构及其功能，并且其激活后，与内皮细胞的亲和能力可增加，加 重了对内皮细胞结构和功能的相关影响。中性粒细胞激活后还有着氧化低密度脂蛋白 的作用，而氧化的低密度脂蛋白又是造成血栓形成的因素之一［58］。 6.对单核细胞的影 响。anti-卩2-GPI可激活单核细胞，并使其释放组织因子（TF）,促进凝血功能的激活 ［59］。7.对血小板的作用。anti-卩2-GPI通过与血小板结合并激活其功能，导致血小板局 部聚集［60］。&影响甘油三酯和胆固醇的代谢［61］。anti-卩2-GPI的以上各种生理功能导致 一些列的病理反应的形成，在随后的各种相关研究中也证实了该指标在脑卒中，急性 冠脉综合症，系统性红斑狼疮血栓形成等血栓形成相关疾病中有阳性体现［62-63］。该指 标在习惯性流产的患者中具有多项大样本的相关研究，且其具有明确的阳性体现，目 前的主流观点为因为胎盘绒毛膜滋养层细胞中也有合成卩2-Glycoprotein I，受到 anti-卩2-GPI的影响，引起胎盘血栓的形成，最终导致患者习惯性流产［64］。有相关研 究表明，anti-卩2-GPI的致微血栓形成的作用影响着肝脏纤维化的病程，其在肝纤维化 的相关临床检测分析中也确有阳性报道［65］。慢性胰腺炎同样作为慢性、萎缩性的消 化系统的慢性炎症,anti-卩2-GPI引起微血栓形成的作用亦可能与慢性胰腺炎胰腺纤维 化相关。
anti-卩2-GPI检测目前主要应用于习惯性流产，系统性红斑狼疮，脑卒中等疾病， 其中于系统系红斑狼疮阳性率较高，其余疾病的阳性率大部分分布于 10%-20%之间 I20-35】，与本实验所得阳性率数值相近。但anti-卩2-GPI的检测对于慢性胰腺炎患者是 否具有早期诊断的价值，其数值的变化是否具有评价疾病预后及判断治疗效果的价 值，在本研究中均未涉及，这些都是需要进一步研究的问题。
抗心磷脂抗体作为一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原 的自身抗体，其阳性率增高常见于系统性红斑狼疮、血栓形成相关疾病、习惯性流产， 该抗体在本研中阳性率低于健康人群，其原因尚不明确，有待进一步研究。
本研究认为自身免疫因素并不是慢性胰腺炎的常见致病因素，且全面筛查常规的 自身免疫指标费用较高，故慢性胰腺炎患者无需全面检查各项免疫指标，仅检测 anti-卩2-GPI单项指标即可。
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第二章 慢性胰腺炎营养学相关研究
概 述
慢性胰腺炎是一种胰腺实质进行性萎缩、功能损害的慢性炎症性疾病。胰腺每日 分泌大约 2-2.5L 左右的胰液，包含了胰蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等十余种消化酶， 是非常重要的消化器官。慢性胰腺炎患者因胰腺外分泌功能的逐渐减退，其消化吸收 功能不良以及其营养不良导致的相关并发症逐渐受到重视，其营养不良相关治疗的必 要性也得到了肯定。
第一节 慢性胰腺炎营养不良相关研究
一、背景
热带慢性胰腺炎（TCP）作为慢性胰腺炎的另外一种亚型，其主要发生在热带的 亚洲及非洲国家，该疾病最早由印度尼西亚的Zuidema首先报道，其研究中涉及了 45例热带慢性胰腺炎患者。在Zuidema的相关描述中，大量的热带慢性胰腺炎患者 都伴有严重的营养不良，身体状态非常虚弱［1］。其报道得到了关注后，一系列关于热 带慢性胰腺炎的相关研究得到展开，涉及印度、斯里兰卡、孟加拉国、乌干达、赞比 亚、尼日利亚、马达加斯加、巴西等亚洲、非洲、美洲的各个国家。各个国家的研究 都认为热带慢性胰腺炎患者大多伴有严重的营养不良，并且一度认为严重的营养不良 为热带性慢性胰腺炎的病因之一I2】。这种观点在随后的研究中慢慢得到改变、食用木 薯，热带性慢性胰腺炎的早发性导致患者在幼年即出现消化功能下降、糖尿病、慢性 腹痛症状等因素逐渐被人们所认知。随着热带地区很多营养状态良好、甚至伴有肥胖 的人群中该病的发病率的不断提高，而严重的营养不良也从慢性胰腺炎的病因逐渐被 认为是热带性慢性胰腺炎导致的伴随症状［3-6］。在现阶段关于慢性胰腺炎营养学的相 关研究主要来自欧美以及日本，中国尚缺少相关的明确研究，这可能与中国的经济、 科技因素制约以及慢性胰腺炎的低发病率，以及漫长的病程相关。而欧美对于其国家 慢性胰腺炎人群中的营养状态有了一些较为明确的观念，有研究认为慢性胰腺炎导致 营养不良主要有2方面的因素。第一点是胰腺外分泌功能的不足，第二点为慢性酒精 中毒，而慢性酒精中毒同样也是欧美慢性胰腺炎的最主要的病因之一冋。该研究认 为慢性胰腺炎患者中，酒精相关性的患者常在发病的10年内出现较为显著的营养不 良的表现，而特发性慢性胰腺炎患者从发病起15年内多会出现饮养不良的状态，可 见酒精对于慢性胰腺炎患者营养状态具有负面的影响。目前对于以上2点的因素的诊 断方法主要有：
1.胰腺外分泌功能不全：主要有直接测量和间接测量2种方法。直接测量法是通 过ERCP术进行胰管插管或者肠道插管，并且同时以刺激性的食物或者相关药品，以 插管收集分泌的胰液直接测量其分泌的总量及其消化酶的含量，这种方法是最为精 确，最为直接，速度最快的胰腺外分泌功能测量方法，但是其高昂的测量费用及其有 创操作带来的痛苦与不便限制了该方法的广泛应用。间接测量的方法多种多样，包含 了呼气测试、血检、粪检、尿检等多种测试方法，其优点是检测费用较低，且易于操 作和易于得到被检测者的理解和配合。但是其检测的灵敏度与特异程度较直接测量法 都较低，造成了患者早期外分泌功能轻度不足时的漏诊等问题。（其中直接测试胰腺 分泌功能的灵敏度达到86%-94%，可直接用于胰腺外分泌功能不足的诊断，缺点为 是入侵有创式操作，需要内镜、麻醉等辅助，价格昂贵；CCK刺激实验灵敏度为 83-87%,同样可以用于胰腺外分泌功能不全的诊断，缺点同直接测试法，受到内镜、 麻醉等因素的制约；粪弹性蛋白酶测定，主要用于明显的外分泌功能不全相关诊断， 疾病早期敏感性低，为0-65%,其结果误差较大，且慢性胰腺炎患者常规接受胰酶治 疗后可影响其检测结果，可从侧面检测胰酶治疗的效果；粪糜蛋白酶检测，其同样不 适用于早期胰腺外分泌功能不全的患者，对于较为严重的外分泌功能不全其灵敏度为 50-80%,操作简便，价格较低，且不受胰酶治疗的影响A12】）。前我科主要采用的是 粪检弹力酶测定。综上所述，目前尚无一种实用性好，特异性强，且可以广泛应用于 临床研究的胰腺外分泌功能测定手段。因此临床上常以出现脂肪泻或者肉眼可见粪便 内大量不消化食物作为慢性胰腺炎患者出现外分泌功能不全的诊断标准，但当患者出 现上述症状时，胰腺外分泌功能通常已经低于正常值 30%［13］，患者外分泌功能已经 收到了严重的损害，失去了早期诊治的时机。故而慢性胰腺炎患者一旦出现脂肪泻的 症状，就很可能已经有并发营养不良的可能性。而我国慢性胰腺炎患者发生脂肪泻的 概率目前尚无统一的意见，故选取我科数据库内长海医院自 2000 年 1 月至 2013 年 12 月入院治疗的共 2169 例慢性胰腺炎患者，排除在 2 年之内癌变的 16 人，共计慢 性胰腺炎患者 2153 例，失访 260 人，随访率 87.9%，平均随访观察时间 9.28±7.21 年，观察时间为患者起病至失访、死亡或最后次随访，其合并脂肪泻比例为 22.90%。
2.慢性酒精中毒：日摄入酒精大于150克为慢性胰腺炎的高发因素之一，长期日 摄入75到150克酒精也会对胰腺造成相关损害，易导致慢性胰腺炎的发病。另有相 关研究认为，临床上5%-10%的过度摄入酒精的患者最终都会发生慢性胰腺炎，其尸 检结果认为其10%都有不同程度的胰腺组织纤维化，胰管堵塞，胰腺腺泡数量的减少, 其具有慢性胰腺炎的亚临床特征［14］。酗酒者常常具有营养不良的症状，这是因为克 酒精含有丰富的热量，但却没有其他的营养价值，摄入过多酒精使人体对于其他事物 的需求量减小。嗜酒患者往往缺乏各种营养元素，有相关研究认为补充如抗氧化剂、 复合维生素等营养后酗酒者的康复治疗的疗效将得到不小的提升［15］。
胰腺炎患者缺乏哪些，需要补充哪些相关的营养元素呢？由于慢性胰腺炎的营养 不良是一个渐进性的吸收不良状态，且造成营养不良的因素多样且复杂，所以慢性胰 腺炎患者缺乏的营养元素的种类和构成也较为复杂。主要涵括了以下营养：脂溶性维 生素，包含了维生素A、D、E,其中维生素D,缺乏率为53%，维生素E缺乏率为 10%,维生素A缺乏率为3%［9］。其中维生素D缺乏率较高，可导致代谢性骨病的发 生，临床观察中一些病程较长的具有明显外分泌功能不全的患者可患有骨质疏松的问 题，维生素D 25-羟基不足会引起骨软化病、癫痫等病症［16］。而维生素A和维生素E 虽然缺乏率较低，但是其缺乏可能导致长期的、甚至是不可逆性的病例损害。如维生 素A作为视黄醇结合蛋白，可引起干眼病、夜盲症、视网膜病变，以及相关皮肤病 等问题。维生素E的缺乏可引起脊髓小脑综合征（包含共济失调，发射降低，丧失 本体感觉等），周围神经病变，骨骼肌相关疾病，视网膜色素变性等病变；维生素K 不足主要影响患者的凝血相关机制，导致其凝血酶原时间延长等症状的出现。营养元 素的缺乏还包含了维生素B族，如维生素B12缺乏可导致亚急性联合变性（外周神 经病变，共济失调，丧失一些精巧行为的能力等症状），大细胞性贫血，舌炎，口腔 炎，疲劳，嗅觉和为觉得改变等症状。叶酸也有在慢性胰腺炎患者中的相关缺乏报道, 胰腺作为富含叶酸的组织，其功能的下降导致了机体叶酸的缺乏，导致巨幼红细胞性 贫血等症状出现。MTHFR是叶酸代谢的关键酶，叶酸含量的下降导致了 MTHFR的 代偿性增加，慢性胰腺炎作为胰腺癌的癌前病变之一，而MTHFR的多态性增加与叶 酸缺乏又将增加胰腺癌发生的风险［17-20］。另外还有相关微量元素缺乏的报道，相关研 究认为慢性胰腺炎患者易缺乏：1.钙，这可能与维生素D的缺乏相关，影响了其吸收。
2.锌，锌元素在慢性胰腺炎患者中的缺乏在之前的相关研究中有着较为明确的认知， 该研究认为锌元素为锌元素的缺乏与胰腺外分泌功能不全关联性较高。该研究证实了 红细胞锌水平与弹性蛋白酶的含量具有相关性，而后者为胰腺外分泌功能不全的重要 量度指标之一。胰液中含有锌浓度很高的金属酶，如羧基肽的组成和碳酸酐酶。该研 究认为胰腺在维持锌元素动态平衡中起到重要的作用，慢性胰腺炎患者胰腺功能损伤 后，可能导致锌元素的吸收障碍。同时锌元素也影响着胰腺的功能，有相关研究以缺 乏锌元素的饮食长期喂养大鼠，大鼠可出现胰腺外分泌功能不全的表现，病理提示缺 锌的大鼠胰腺腺泡结构出现了不同程度的损害，表明锌元素在维持腺泡的完整性中发 挥作用。锌元素的缺乏也可导致胰腺胶原纤维的沉积，被认为其可能与胰腺纤维化相 关［21-22］。 3.铜，铜元素的缺乏导致铜蓝蛋白的缺乏，引起脊髓相关病变，共济功能失 调，痉挛，外周神经病变，贫血，白细胞减少，视神经功能减退等症状。另外血清铁 和镁的含量也有缺乏的相关报道。
慢性胰腺炎有如此多的营养学缺乏表现，欧美国家已经提出了慢性胰腺炎患者入 院后先进性营养学调查，评估慢性胰腺炎患者营养状态的先进诊疗观念，其调查内容 主要为：
1.BMI指数是否小于20.5 kg/m，
2.在最近 3 月内是否有体重下降的表现
3.是否有最近一周内减少食物摄入的表现
该诊疗标准将慢性胰腺炎患者营养状态分为 4 等：
1.无营养不良：BMI指数大于20.5 kg/tf，且无其他营养不良的表现
2.轻度营养不良：患者体重在 3 月内下降大于 5%，或者患者 1 周内食物摄入量 下降 20%-25%
3.中度营养不良:患者体重在2月内下降大于5%,或者患者BMI指数为18.5-20.5 kg/tf，或者患者一周内食物摄入量下降50%-75%。
4.严重营养不良：患者体重在 1 月内下降大于 5%，或者 BMI 指数小于 18.5kg/ m，,又或者患者最近一周内食物摄入量下降75%-100%o ［23-24］
该诊疗标准认为慢性胰腺炎患者入院后应当以以上诊断标准评估患者的营养水 平，筛选出营养不良的慢性胰腺炎患者进行特异性治疗，另外还应用了测量中期臂围 （MAC）、三头肌皮褶厚度（TSF）测量皮下脂肪储存、粪便弹性蛋白酶、生化检验、 各项脂溶性维生素血浓度、血糖测定、骨密度测量、甲状旁腺激素（PTH）、握力检 测、各项微量元素包括锌、铁、镁、铜、钙等测定、以及静息状态下能量消耗等相关 检测辅助测量慢性胰腺炎患者的营养状态。其中粪便弹性蛋白酶作为一项重要的评估 标准［9］。正常的胰腺外分泌功能其值是＞ 200 微克/克，轻度胰腺外分泌功能不全为 100-200 微克/克，严重的胰腺外分泌功能不全是＜100 微克/克［25-26］。其中值得一提的 是，相关研究认为，慢性胰腺炎患者的静息能量消耗与正常人相比，常有增高〉30% 的表现，其原因尚不明确，目前认为可能与慢性持续性腹痛，糖尿病、胃肠动力学的 紊乱相关［27］。而部分营养不良的患者更有因消化功能减退、糖耐量异常、易急性发 作等因素具有一定的对于充分饮食的生理、心理学障碍，这更加导致了患者营养不良 的发生。以上对于慢性胰腺炎患者营养学的评估方法虽已较为完善，但是并未广泛应 用于临床，与其检测项目繁多，检测费用高昂相关。
有相关研究应用以上的方法系统性评估了其招募的 62 例慢性胰腺炎患者的营养 状态，统计结果提示其严重营养不良的患者共有 17 例，占比 27.4%； 22 例患者患有 中度的营养不良表现，占比 35.5％；其余患者为轻度或者无营养不良的表现。由上述 研究可以看出，慢性胰腺炎患者营养中、重度不良的比例已经超过 60%，值得引起我 们的关注［9］。
二、方法
欧美关于慢性胰腺炎患者营养学相关研究中对于各项维生素的缺乏有着较为统 一的观点，故随机选取我院住院治疗的 20例慢性胰腺炎患者，征得患者一致意见后 测量其血清中脂溶性维生素、维生素B族是否有缺乏的表现。
1.标本的处理：于早晨空腹取受检者静脉血，加入肝素抗凝后分离血清，并放入 4 °C冰箱保存。
2.检测方法：本次检测采用电极法进行测定，所有检测都应用 LK3000V 维生素 检测仪标准物质定标，并取得合格标准曲线。测量兰标血清质控品，质控通过后，按 照LK3000V维生素检测仪的相关说明进行临床样本的检测。
三、结果
20位患者中维生素A的血浓度全部正常（参考维生素A正常范围0.5〜 2.1ymol/L）,其平均值为0.94±0.23ymol/L；维生素E的血浓度仅有1人正常（参考 维生素E正常范围11.6〜46.4ymol/L）,其平均值为10.41±0.44ymol/L；血维生素D 浓度有2人低于正常值（参考正常范围为26.0〜65ng/L）,其平均值为33.33±5.79ng/L； 血维生素 B1 浓度全部正常（参考正常范围 41.5〜108.9nmol/L）， 其平均值为 60.60±4.23nmol/L；血维生素B12浓度全部正常（参考其正常范围162〜694pmol/L）, 其平均值为256.76±22.68pmol/L。分析上述慢性胰腺炎患者的脂溶性维生素及维生素 B族的报告可以得知，本次研究中维生素A,维生素B1和维生素B12无患者缺乏， 维生素D缺乏率为10%，维生素E的缺乏率为95%。
四、讨论
本次检测结果和欧美人群的相关研究具有一定的差异性，这可能与人种、生存环 境、饮食结构、致病因素等各种因素的差异相关。其中维生素E的缺乏率高达95%。 维生素 E 作为一种脂溶性维生素，其吸收的主要部位在十二指肠和空肠，且必须要 经过胰脂酶的分解，成为游离性维生素 E 才可顺利吸收。慢性胰腺炎患者因为胰腺 外分泌功能的不足，胰脂酶的分泌量较少，这可能是维生素 E 缺乏率高的主要影响 因素；慢性胰腺炎患者对饮食较为控制，部分患者长期食用低脂饮食，导致食物中的 维生素 E 缺少相关脂质结合，影响其吸收过程，这也可能是其缺乏的相关原因。而 被检测出相关维生素缺乏的患者中，尚未出现骨软化症和癫痫发作、手足抽搐、脊髓 小脑综合征（包含共济失调，发射降低，丧失本体感觉等）、周围神经病变、骨骼肌 相关疾病、视网膜色素变性等国外慢性胰腺炎饮养不良相关报道中的症状，这可能与 患者起病时间较短，确诊后合理服用胰酶等因素有关。但是本次研究仍然肯定了慢性 胰腺炎患者对于脂溶性维生素的缺乏，明确了慢性胰腺炎营养不良患者补充脂溶性维 生素等相关营养元素的重要性。
第二节 慢性胰腺炎相关医用食品的研发
一、背景
关于慢性胰腺炎患者营养不良的治疗，目前已经投入广泛应用的相关药物较少， 仅有胰酶、复合消化酶等数种消化酶，应用于辅助消化、吸收各种营养元素，减轻胰 腺的负担。又因为慢性胰腺炎患者消化能力的减弱，一味的增加饮食的摄入量可能不 能收到良好的效果，反而增加消化系统的负担，更有引起部分患者急性发作的可能， 另外随着病程的进展，部分患者出现糖耐量异常，这更加限制了患者的营养摄入。目 前对于慢性胰腺炎患者的辅助治疗主要有 2 个目标，第一为合理，足量的补充患者的 各项缺乏营养元素，改善患者的营养状态和体质；第二为改善患者腹痛等伴随症状， 改善患者的生活质量，延缓疾病的进程，保护胰腺的功能。欧美对于慢性胰腺炎患者 营养摄入的建议有以下几点：
因为欧美慢性胰腺炎患者多有饮酒史，故慢性胰腺炎患者饮食首先要做到戒酒。
1.胰酶的足量、规律服用，其服用量需根据患者胰腺外分泌功能来决定。
2.多种脂溶性维生素以及维生素 B 族，维生素 C 的补充，以及多种微量元素如 锌、铁、铜等微量元素的补充。
3.足量的热量补充：部分患者会出现静息状态下消耗增加的状态，需量定患者 所需的能量后，合理的补充，目前的观点是尽量少食、多餐，并且以胰酶辅助消化。
4.蛋白质的补充：胰腺蛋白酶分泌的减退导致患者蛋白质吸收障碍，故蛋白质 的补充宜以易于吸收且不刺激胰腺分泌的水解蛋白质为主。目前的观点为 1.0-1.5 克/ 公斤体重/天的蛋白质饮食通常可以满足慢性胰腺炎患者的生理需要，且具有较好的 耐受性。
5.脂肪的补充：胰腺脂肪酶的缺乏同样限制了慢性胰腺炎患者的脂肪吸收，伴 随出现脂溶性维生素缺乏发的表现，故而如果能合理的补充、吸收脂肪不但可以改善 患者的营养状态，更加可以增加相关脂溶性维生素的吸收。目前的观念为脂肪补充占 全部能量的30-40%为佳。中链甘油三酯（MCT）作为脂质的一种，有着易于吸收， 其可直接通过小肠进入门静脉，即使在没有脂肪酶和胆汁盐的情况下仍可吸收，对胰 腺没有刺激。因此以中链甘油三酯作为脂质的重要来源，限制其他种类脂质的摄入对 于慢性胰腺炎患者具有重要的意义。
6.纤维素的补充：因为有相关研究表明，纤维素在肠道内可以不同程度的抑制 消化酶的活性，延缓食物的消化吸收过程，故而慢性胰腺炎患者不推荐高纤维素饮食。
7.抗氧化剂的相关应用：目前临床上有观点认为抗氧化剂对于慢性胰腺炎患者具
有保护胰腺功能，延缓病程进展的功能，有相关研究以 127 例患者的双盲实验通过摄 取组合抗氧化剂包括硒，卩-胡萝卜素，L-蛋氨酸，维生素C和维生素E （75微克的 硒，3毫克卩-胡萝卜素，47毫克维生素E, 150维生素C和400毫克的蛋氨酸）认为 组合抗氧化剂的摄入可保护胰腺的功能，并有望延长患者寿命。［9,23,28］
慢性胰腺炎患者大多伴随有不同程度的慢性腹痛症状，且大多以慢性腹痛起病， 过去的普遍观念为因为慢性胰腺炎患者胰管的狭窄萎缩及胰腺结石的堵塞，造成胰腺 胰管高压，导致患者有慢性腹痛的症状。但是在临床诊疗中，很多伴有慢性腹痛的慢 性胰腺炎患者在接受 ERCP 等治疗，疏通胰管，植入胰管支架后，其腹痛程度和持续 时间并没有得到显著的减轻，严重干扰了患者的生活，同时可能使患者质疑治疗策略 和方法的正确性和有效性，降低患者对于 ERCP 等治疗的依从性。介于上述原因，慢 性胰腺炎腹痛的原因以及相关治疗一直受到关注，其后又有相关研究认为缩胆囊素也 是造成慢性腹痛的原因之一。胆囊收缩素（CCK）是小肠I细胞产生并释放的肽激素。 它的主要靶器官为胰腺的腺泡组织，促进其释放各种相关消化酶，还可以刺激胆囊收 缩，释放出胆汁辅助消化。CCK通过激活磷脂酰基醇系统，在Ca2+介导下对胰腺起 作用，同时 CCK 与胰泌素有着相互影响的作用。引起 CCK 分泌的因子由强到弱为： 蛋白质分解产物、脂肪酸盐、HC1、脂肪，糖没有作用。而缩胆囊素对于胰腺的强烈 刺激作用目前被认为是引起慢性腹痛的原因。同理，以长链脂肪酸和蛋白质对于胰腺 的刺激，同样可能是导致慢性腹痛的原因。另外，长链脂肪酸的吸收不良也被认为是 引起慢性腹痛的原因之一［29-34］。
故而摄入中链脂肪酸和水解蛋白形成的短肽不仅利于消化吸收，减轻胰腺的负 担，更可以避免刺激缩胆囊素的分泌从而刺激胰腺细胞，减轻患者腹痛的症状。在相 关试验中，在保证患者营养的前提下给予受试的伴有腹痛的慢性胰腺炎患者低脂肪饮 食10周（低于20g/天，其余能量均用中链脂肪酸等替代补充）。10周后患者的疼痛 评分品均下降了 70%，证明了该方法对于减轻慢性胰腺炎所致慢性腹痛的有效性［35］。 同时也有相关研究在给患者服用组合抗氧化剂的过程中，也发现了患者的腹疼症状得 到了一定程度的减轻，故相关研究认为抗氧化剂的应用不但能保护胰腺的功能，也能 够缓解患者慢性腹痛的症状。
以上各种观点中，虽然明确了其对于慢性胰腺炎营养不良的治疗的有效性，但是 实际实行起来会有一些相关问题。 1.需要补充的营养种类繁多，慢性胰腺炎患者随着 外分泌功能的不断减退，需要外源性额外补充的营养元素将会逐渐增加，如此多种的 营养元素尚无一种复合制剂可以满足大部分慢性胰腺炎患者的营养需求，如逐一补充 又增加了其复杂性，即患者可能需要同时服用多种医用食品或者药物，极其不便，而 且增加了医疗成本。 2.依从性较差：以上的各项营养元素虽然适用于慢性胰腺炎患者， 但是水解蛋白形成的短肽具有异味（部分受试者表明不能长期耐受），且中链脂肪酸 口感较差，单纯口服多会引起恶心呕吐、胃肠道痉挛、腹泻等不适症状，故而部分患 者可能会抗拒长时间服用上述营养制剂，影响了其治疗效果。
日本有相关报道，应用Elental （爱伦多）这一复合营养制剂，治疗慢性胰腺炎营 养不良患者的先例。爱伦多作为一复合营养制剂，其本来是为了外科手术术后以及溃 疡性结肠炎患者所设计，其配方中富含纯化氨基酸以及各种微量元素，且为一种低脂 肪含量的制剂。其在外科术后患者的康复治疗中疗效得到肯定，而且因为其对于消化 系统的低刺激性又被应用于溃疡性结肠炎患者的营养学治疗。后因为其作为一种含有 各种脂溶性维生素，各种（包含锌、铁等微量元素）微量元素、抗氧化剂且低脂的复 合营养制剂，正符合慢性胰腺炎患者营养学的需要，故该研究选取了 630位伴有腹痛 症状的慢性胰腺炎患者，给予该复合制剂服用 12周，并且限制饮食中的脂质含量， 12 周后慢性胰腺炎患者的营养状态得到了不同程度的改善，且腹痛症状也得到了相 应的缓解，无相关不良事件的发生［36］。该配方如下。见表2.1
表 2.1 Elental 相关配方
TABLE 1. Constituents of Elental
Unit Per 80g
Energy kcal 300
Protein (amino acids) g 14.1
Carbohydrate (dextrin) g 63.41
Lipid (soybean oil) g 0.51
Na mg 260.0
K mg 217.6
Mg mg 40.0
Ca mg 157.6
Fe mg 1.8
Cu mg 0.2
Mn mg 0.3
Zn mg 1.8
Cl mg 516.8
I 昭 15.2
P mg 121.6
Vitamin B1 152
Vitamin B2 244
Vitamin B6 220
Vitamin B12 昭 0.72
Pantothenic acids mg 1.10
Niacin mg 2.20
Folic acid 昭 44
Biotin 昭 39
Choline mg 8.56
Vitamin C mg 7.80
Vitamin A IU 648
Vitamin E IU 3.3
Vitamin D IU 51.2
Vitamin K 昭 9
该研究作为一项大样本、试验时间较长的临床研究，使我们对于复合制剂治疗 慢性胰腺炎营养不良、缓解腹痛等症状的安全有效性得到了肯定。故而本研究认为， 制作一种适合中国慢性胰腺炎患者营养状态的复合型医用食品来解决临床上慢性胰 腺炎患者营养不良，改善其生活质量，具有改变目前慢性胰腺炎患者出现明显营养不 良的症状后除了胰酶无其他相关治疗药物可供应用的局面。
二、方法
我科结合中国慢性胰腺炎人群营养学的特点，我科慢性胰腺炎患者营养学检测结 果及其国外相关研究，在和营养相关科室的合作下，几经修改后设计了适合中国慢性 胰腺炎饮养不良人群的复合医用食品配方。该复合制剂以易于吸收的水解蛋白、中链 脂肪酸、复合维生素、抗氧化剂等各项营养元素的粉剂混合搭配制成，含量为 15g/ 袋，为冲泡型制剂，加水 100m1 后充分混合饮用，每日服用 2 次。
因为多种营养元素的加入且其中水解乳清蛋白和中链脂肪酸的加入使其复合制 剂的口感较差，故本研究在该复合制剂通过相关安全认证后不断以调试该制剂的口 感，并且招募志愿者品尝且填写调查表，见以下表 2.2
表 2.2 产品口味调查：
品尝样品 1，然后按照以下描述对其进行评价。
1、 您觉得这款产品冲泡后的外观效果如何？
很好
一般
很差
如果您觉得该产品外观不够好，请在填写您认为产品不足的地方：
2、 您觉得这款产品的口感怎么样？
很好
一般
很差
请分别按照以下角度对产品口感进行评价（从左至右越来越强烈）：
产品闻起来香味 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
含在嘴里的滋味 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
咽下后的余香 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
口感纯净程度 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
3、 请对产品的感官及整体打分（1-10分，10分为满分）
产品溶解性 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
产品冲泡后感官 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
产品整体评价 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
品尝样品 2，然后按照以下描述对其进行评价。
1 、 您觉得这款产品冲泡后的外观效果如何？
很好
一般
很差
如果您觉得该产品外观不够好，请在填写您认为产品不足的地方：
2、 您觉得这款产品的口感怎么样？
很好
一般
很差
请分别按照以下角度对产品口感进行评价（从左至右越来越强烈）：
产品闻起来香味 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
含在嘴里的滋味 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
咽下后的余香 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
口感纯净程度 太淡了 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 太浓了
3、 请对产品的感官及整体打分（1-10分，10分为满分）
产品溶解性 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
产品冲泡后感官 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
产品整体评价 很不好 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非常好
两款产品全部品尝完毕后进行以下问题：
1、 这两种产品您觉得哪一个最好喝？
样品1
样品2
2、您认为此产品的优势主要体现在以下哪一个或几个方面？
滋味适中
香气怡人
冲泡效果好
观感细腻均匀，原色天然
口感好
其它：
3、您觉得是这款产品的哪一个或几个方面不符合您的要求？（自行填写）
以两两比较，逐步淘汰口感较差的试用品的方法不断地调试该制剂的口感，曾经 添加的一些配料如虾青素等强氧化剂因为志愿者普遍不能耐受其口感，为了提高该治 疗的依从性，得到更多患者的接受，故不予添加，最终得到以下配方。
三、结果
配方含有水解乳清蛋白，中链脂肪酸，抗性糊精，聚葡萄糖，木糖醇，菊粉，水 果发酵粉，茶多酚，牛磺酸，碳酸钙，复合维生素，柠檬酸，果胶，香兰素，果糖， 麦芽糊精，甜橙香精。其中复合维生素包含泛酸、维生素B2,牛磺酸，维生素B12, 维生素A,维生素B1,维生素B6，维生素D3，维生素E共9种元素。见表2.3与 表 2.4
2.3 复合营养粉剂配方
名称 百分含量%
水解乳清蛋白 16-17
中链脂肪酸 3.6-4.0
抗性糊精 11.5-12.1
聚葡萄糖 4.5-4.9
木糖醇 9.0-9.8
菊粉 2.2-2.6
水果发酵粉 5.7-6.1
茶多酚 0.10-0.14
牛磺酸 0.12-0.16
碳酸钙 1.1-1.3
复合维生素 0.5-0.7
柠檬酸 0.5-0.7
果胶 2.2-2.6
香兰素 0.10-0.14
果糖 29.0-30.0
麦芽糊精 10.2-11.0
甜橙香精 0.21-0.27
表 2.4 复合维生素配方
维生素 B2(mg/g) 2.875
牛磺酸(mg/g) 208.333
维生素B12 (yg/g) 8.0
维生素A (yg/g) 2083.57
维生素 B1(mg/g) 3.0
维生素 B6( mg/g) 2.875
维生素 D3( yg/g) 3.125
维生素 E( mg/g) 24.917
本医用食品中的水解乳清蛋白和中链脂肪酸，复合维生素在不刺激胰腺分泌的前 提下有效的补充了患者缺乏的的各种营养，又可以缓解患者腹痛的症状，维护了胰腺 的功能。其中木糖醇，果糖的应用因为考虑到糖尿病在慢性胰腺炎患者中的高发性， 而且其中聚葡萄糖有着提高机体末梢组织对于胰岛素的敏感性，降低机体对于胰岛素 的需求，抗性糊精更有着延缓肠道吸收，预防餐后血糖骤升的作用，故该产品同样适 用于慢性胰腺炎中并发糖尿病的患者，并且可以起到辅助控制血糖的效果，这一点对 于慢性胰腺炎并发糖尿病的患者尤其重要［37］。其中的水果发酵粉又称酵素，为多种 水果发酵提纯得来，其中含有天然的蛋白酶和脂肪酶，且富含各种微量元素，对于辅 助慢性胰腺炎患者微量元素的补充及辅助消化都起到重要的作用。茶多酚，牛磺酸等 抗氧化剂效果较强，与目前临床上应用的维生素 C 和维生素 E 作为抗氧化剂治疗的 效果相比疗效更佳，可以起到保护胰腺功能，缓解腹痛，延缓疾病进程的作用。
四、讨论
该慢性胰腺炎复合营养制剂目前已经投入临床应用，提供与我科就诊的慢性胰腺 炎伴有营养不良的患者。诊断标准：患者体重在 3 月内下降>5%，或者患者 1 周内食 物摄入量下降20%-25%, BMI<20.5kg/m，,且明确的的胰腺外分泌功能下降（粪便肉 眼可见脂肪粒）等症状。通过BMI、中期臂围（MAC）、三头肌皮褶厚度（TSF）测 量皮下脂肪储存、粪便弹性蛋白酶、生化检验、各项脂溶性维生素血浓度、血糖测定、 骨密度测量、甲状旁腺激素（PTH）、握力检测、各项微量元素包括锌、铁、镁、铜、 钙等测定、各项脂溶性维生素血浓度的测定、血抗氧化指标 3 项，包含超氧化物歧化 酶（SOD）,脂质氧化产物（LPO）,谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等各项检测来 评估记录患者的营养状态及体质情况，并记录其详细病程包括疼痛情况等各种数据， 并记录入相关数据库。予其服用1年该复合制剂，于早晚餐前各一包冲服（15g）, 1 年内对于纳入实验的患者进行定期随访，了解其是否严格按照实验方案服用该医用食 品，有无不适感，过敏等不良情况的发生。 1 年后再次邀请入组患者于我院复查上述 各项检测指标，以自身情况前后对比的方法来评估一年内患者营养状态，体质的改善， 疼痛的减轻效果，胰腺功能的相关保护情况。通过之前的各项相关研究中的结果及该 医用食品的科学、实用性预测，本研究认为该复合营养制剂可以改善慢性胰腺炎患者 的营养状态，起到增强体质，保护胰腺功能，增加患者体重等治疗效果。
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