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能谱 CT 定量参数结合纹理分析鉴别甲状腺 良恶性结节及预测颈部淋巴结转移的研究

发布时间:2022-08-11 10:42
1 前言
甲状腺结节(thyroid nodule,TN)是一个常见的临床问题,近年来,发生率逐年上升,尤其是在妇女和老年人群中。对于发现的甲状腺结节,约有 8~16%属于甲状腺癌[1]。甲状腺结节的处理方式因人而异,对于良性结节,药物治疗或观察随访是一线策略,而对于恶性结节,在大多数情况下,手术切除是首选。医生们必须能够辨别少数的癌性甲状腺结节和绝大部分的良性甲状腺结节。由于大多数甲状腺结节是无症状且良性的[2],因此在开始明确治疗方式之前进行准确诊断和鉴别其良恶性对于避免非必要的侵入性操作十分重要。细针穿刺细胞学检查(fine-needle aspiration,FNA)是目前手术前判断甲状腺结节良恶性最精确的检测方法[3]。但是 FNA 属于一项侵入性操作存在着一定相应的的使用风险,例如,严重出血、神经损伤等,应极其谨慎决定并由患者自身决定。除此之外,对于 FNA 的诊断效能还有若干影响因素[4, 5],例如(1)存在相对较高的假阴性率,特别是位于甲状腺后部的结节;(2)取样错误,因为结节坏死或样本不能代表整个结节;(3)对于甲状腺多发结节的患者,对每个结节进行 FNA活检既不划算也不可行;(4) 15% 至 30% 的 FNA 无法通过细胞学检查得到足够确定的诊断[6]。对于无创性检查,超声是评估 TN 首选的检查方法,但常受到仪器精度和操作者主观经验等影响,漏诊率和误诊率较高。磁共振成像(magneticresonance imaging,MRI)在检测甲状腺结节内的钙化方面灵敏度不足,并且在成像过程中容易受到呼吸或吞咽的影响[7]。同 时,MRI 检查不仅昂贵而且耗时。计算机断层(computed tomography,CT)扫描也是评估甲状腺病变的常用方法之一,具有优越的密度和空间分辨率。它不仅可以显示原发性肿瘤的位置,还可以显示胸骨后区、食道和气管等邻近结构的侵犯情况,并且还能够检测位于颈部中央区(颈Ⅵ区)及上纵隔的淋巴结。但是,常规 CT 由于射线束硬化伪影干扰,显示 TN 与
 
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周围正常甲状腺组织的对比度小,在微小 TN 的检出和鉴别诊断上存在不足[8]。能谱 CT 是一种有别于传统混合能量 CT 的检查方法,它得益于计算机和 CT硬件技术的最新进展,具有超越传统单能 CT 技术改进病灶检测和表征的潜力。它采用两种高低不同峰值的电压(140 kVp 和 80 kVp)之间快速转换和数据空间运算,给出 40~140 keV 之间不同单能量图像、物质分解图像和有效原子序数图等。其单能量图像可以提高组织的对比度,提高了微小 TN 的检出能力[9]。物质分解技术可以分解多种物质,包括碘、水、钙、尿酸和脂肪[10]。当常规 CT 图像不能用于诊断某些疾病时,多参数能谱 CT 可以发挥作用,利用能谱曲线、碘浓度、双能指数、散点图和有效原子序数来识别不同的组织和病灶。例如,即使对于 CT 值相同的恶性和良性病变,可以使用有效原子序数来区分它们[11]。在基于能谱 CT 的材料分解技术中,肿瘤组织中碘含量的定量测量被认为是肿瘤诊断和表征的有用工具,
可以区分恶性肿瘤和良性肿瘤[12]。先前的研究表明,能谱 CT 衍生的定量参数在区分甲状腺良性结节和恶性结节方面具有一定的价值[13, 14]。然而,这些研究强调了病灶的碘摄取,而忽略了甲状腺结节的异质性,这是甲状腺良恶性结节的重要鉴别特征[15]。纹理分析(texture analysis,TA)通过分析图像各阶信息分布和变化规律来反映疾病的病理改变,能够客观和定量地评估肿瘤的良恶性[15]。纹理分析一般可分为 4 个大类:统计分析法、构造分析法、信号处理法和模型法,统计分析方法已经被普遍地应用于描述图像中灰度值之间的联系。近年来,基于 CT 图像的纹理特征分析在预测患者预后、病理特征和确定对治疗的反应以及区分各种肿瘤类型的恶性肿瘤和良性肿瘤方面显示出很好的前景,如预测肺癌淋巴结转移[16]、评估膀胱癌组织学分级[17]、评估肝脏纤维化[18]等方面。在甲状腺疾病应用方面,PENG等[19]将 55 名患者的 150 张正常甲状腺图像与 58 名接受过甲状腺手术患者的 134张结节图像进行对照分析,在 CT 平扫图像上进行病灶感兴趣区勾画,并提取一阶纹理特征进行分析,结果显示除峰度外,熵值、均匀度、平均强度、标准差和偏移度在正常甲状腺组织与甲状腺结节之间都有显著差异。能谱 CT 提供的碘图可以量化肿瘤血液供应和血管形成相关的组织对比剂(碘)
 
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的浓度和分布[20]。据我们所知,目前仍缺乏应用碘图上原发肿瘤的放射组学预测甲状腺结节良恶性的研究。因此,本研究探讨基于能谱 CT 碘图的纹理分析,并结合能谱 CT 的定量参数在术前预测甲状腺良恶性结节的价值。
2 材料与方法
2.1 临床资料
选取 2020 年 6 月至 2020 年 11 月我院收治的术前有能谱 CT 扫描影像资料和手术病理诊断结果的 140 例甲状腺结节患者为研究对象,其中男性有 38 例,女性有 102 例,年龄在 12~79 岁之间,平均年龄为(45.09±12.45)岁。患者入组标准为:(1)有完整的病理诊断结果;(2)术前行能谱 CT 平扫及静脉期增强扫描。排除标准为:(1)单侧叶病灶数目>2 个,或单侧叶良恶性结节都存在,影像学图像无法与病理结果一一对应;(2)结节长径<1.0 cm,造成测量结果及勾画 ROI 偏差大;(3)图像存在较大伪影,严重影响图像观察和数据测量;(4)CT 图像显示纯囊性病灶或囊变面积>病灶整体 1/2;(5)存在甲状腺慢性或弥漫性疾病。

2.2 能谱 CT 扫描方法
甲状腺病人颈部 CT 图像扫描使用改进后的第五代单源双能宝石能谱 CT(Discovery CT 750 HD,GE Healthcare)能谱成像扫描模式。患者仰卧位进行图像扫描工作,扫描区域从颅骨底部到主动脉弓下缘的水平,平扫和增强扫描的区域保持一致。平扫和增强扫描工作参数如下:80~140 kVp 之间快速管电压切换(0.25 ms);管电流:260 mA;准直宽度:40 mm;旋转的速度:0.7 s/r;螺距:0.984:1。静脉期对比增强扫描中,使用碘对比剂剂量为 1.2 ml/kg(Omnapaque 350mgI/ml),以 3.1 ml/s 的流速注射于患者的右肘静脉,在造影剂注射开始 50 s 的延迟时间后,进行扫描获得能谱静脉期图像。扫描工作完成后,将静脉期重建约为1.25 mm 层厚的单能量图像传送到能谱的后处理工作站(AW4.7,GE Healthcare)。
 
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2.3 图像处理及数据分析
两名高年资(工作经验 8 年以上)放射科主治医师采用双盲法对静脉期能谱图像进行分析。使用能谱成像(gemstone spectral imaging,GSI)软件(GSI Viewer4.7,GE Healthcare)分析碘图、能谱曲线(图 1A-B,图 2A-B)。在 1.25 mm 层厚的 70 keV 静脉期增强图像上于病灶实性部分绘制感兴趣区(region of interest,ROI)。对于密度均匀的结节,绘制尽可能大的 ROI 以覆盖大部分结节区域;对于密度不均匀的结节,ROI 被放置在与结节的实性成分相对应的区域;而那些具有明显囊性或坏死特征的区域则被避开。选取病灶的三个不同层面,在每个层面上测量一次,计算其平均值,作为最终测量结果。在同层颈总动脉上绘制相同的 ROI,测量病灶碘浓度(iodine concentration,IC)及颈总动脉 IC 值。病灶的标准碘浓度值(normalized iodine concentration,NIC)计算方式为:NIC = IC(病灶)IC(颈总动脉)能谱曲线斜率(λHU)计算方式:HU = CT 值(40 keV) − CT 值(100 keV)100 − 40

2.4 结节分割和组学纹理提取
将所有患者的能谱 CT 静脉期碘图以 DICOM 格式导出,由两位高年资放射科医师讨论后,确定感兴趣区,并使用 ITK-SNAP 软件逐层沿病灶边缘手动勾画 ROI,ROI 包括病灶内部坏死、囊变、钙化等全部成分(图 1C,图 2C),通过软件 3D提取病灶。再使用美国 GE 公司提供的 AK 软件,由软件自动分析提取肿瘤组织的共 828 个纹理特征。对所有纹理特征先采用单因素特征(t 检验或秩和检验)筛选出 228 个有统计学差异的纹理参数(图 3A),再经多因素特征(逐步逻辑回归分析)筛选出 6 个诊断效能位于前列的纹理参数(图 3B),分别是 LLL_firstorder_SkewnessLHH_glcm_Imc2、LHL_glcm_Imc2、glrlm_RunLengthNonUniformityNormalized、
 
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glcm_JointEnergy、original_shape_Flatness。图 1A~C 男,43 岁,甲状腺左侧叶结节确诊为乳头状癌。图 A 为碘基图测量病灶的 IC 值,L1 的 IC 值为 3.28 mg/mL;图 B 曲线图显示病灶的能谱曲线(L1,红 色 ),图2A~C 男,29岁,甲状腺左侧叶确诊为结节性甲状腺肿。图A为碘基图测量的IC值,L2的IC值为4.41 mg/mL;图B曲线图显示左侧叶结节的能谱曲线(L2,粉 色 ),λHU=4.99 HU/keV;图C使用ITK-SNAP软件在碘基图像上沿病灶边缘勾画的ROI。
 
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图3A~B 图A是828个纹理参数两组间t/U检验热图;图B是经多因素Logistic回归分析筛选的6个纹理参数热图。Fig 3A~B Figure A is a heat map of t/U test between two groups of 828 texture parameters. Figure Bis a heat map of six texture parameters screened by multi-factor Logistic regression analysis.

2.5 统计学分析
使用 SPSS 22.0 统计学分析方法分析,在测量的计量资料中,正态分布数据用均数±标准差(x±s)表达,用独立样本 t 检验来实现二组间比较;用中位数 M(P25,P75)表达非正态分布的数据结果,非参数秩和检验中 Mann-Whitney U 检验进行两组数据间对比。当 P<0.05 时,表示有统计学意义组内相关系数(Intraclasscorrelation coefficient,ICC)用来评估观察者之间在能谱参数及纹理特征测量中的一致性(ICC>0.75 表示一致性好)。描绘受试者的实际工作特性曲线(receiver operatingcharacteristic curve, ROC),分析并计算 ROC 曲线下所覆盖的面积(area under curve,AUC)评价能定量参数和纹理特征鉴别良恶性 TN 的效能。采用二元 Logistic 回归模型对联合多参数的预测值进行评估。用标准公式估算各参数的敏感度、特异度。通过 ROC 曲线上 Youden 指数最高的点,可以估算每一个参数的诊断阈值。当 P<0.05 时,即说明差异存在统计学意义,AUC>0.7 时则认为诊断效果较好甲状腺是人体最主要的内分泌脏器之一,约 4~7%的成年人有可以触摸到的甲状腺结节,其中约 5%的可触摸到的结节是恶性病变[21]。由于良、恶性甲状腺结节在临床体征和影像学表现上十分相似,术前精准诊断难度非常大。新一代单源双能 CT 在不增加辐射剂量的情况下,可以利用高低电压瞬时切换技术,一次扫描即可得到扫描组织的多参数信息,有助于临床诊断和鉴别诊断的应用。和传统的CT 扫描技术相比较,能谱 CT 可以提供 101 个不同能量水平的单能量图像,可以减少图像扫描时产生的硬化伪影,提高微小病灶及病灶内细微结构的显示率。能谱 CT 的物质分离图像可用于定量估计病灶中的基物质含量,应用于多组织的肿瘤断和鉴别中[13, 22]。许等[13]研究报道能谱 CT 增强扫描静脉期 NIC 对鉴别甲状腺良恶性结节有统计学意义,特异度为 86.00%,但是敏感度低,为 45.00%。纹理分
 
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析通过分析 CT 图像像素的灰度、空间和结构的关系,提供比肉眼检查更客观和定量的肿瘤异质性信息[23, 24]。GUO 等[25]比较甲状腺良恶性结节增强 CT 的 5 个纹理参数,包括熵、均值、标准差、偏度和峰度,结果显示以熵值为 6.55 时诊断效果最佳,AUC 为 0.716,敏感度为 75.00%,特异度为 62.50%。本研究尝试运用单能双源 CT 定量参数和纹理特征参数独立诊断及联合二者的多参数诊断甲状腺良恶性结节的价值。

4.1 能谱 CT 多参数在术前鉴别甲状腺结节良恶性的应用价值
众所周知,甲状腺结节的形成会改变甲状腺组织对碘的正常吸收和利用。良、恶性甲状腺结节之间的功能差异与大多数甲状腺癌细胞中 Na(+)/I(-)转运体(Na(+)/I(–) symporter,NIS)蛋白功能障碍有关。生理学上,甲状腺腺上皮细胞通过 NIS 蛋白主动运输碘离子来合成人体所需的甲状腺激素。和甲状腺正常组织相比,Na(+)/I(-)转运体蛋白合成基因在甲状腺恶性病变中的表达降低[26]。因而,在正常的甲状腺组织和良性的甲状腺病变中的 NIS 浓度都超过了恶性甲状腺病变组织。另一项研究报告说,当甲状腺从正常组织突变为良性或恶性组织时,NIS 表达会降低。一系列从病理学和基础医学实验研究结果表明,不同甲状腺病变之间的碘浓度确实存在差异,这是常规 CT 扫描无法检测到的。本研究通过能谱CT 的物质分离技术,分析了良恶性结节之间碘浓度及标准化碘浓度的差异性,结果表明在良性结节中的碘浓度及标准化碘浓度都高于恶性结节。我们的结果与其他使用基础医学实验的研究报道一致[27, 28],在结节性甲状腺肿等良性肿瘤组织中依然保留部分正常碘摄取功能的甲状腺滤泡状细胞;然而,甲状腺乳头状癌等恶性肿瘤中的甲状腺滤泡状细胞近乎全部被癌变的细胞和纤维化的结缔组织取代,失去了对碘的正常摄取功能。其中,碘含量以 3.42 mg/mL 为诊断临界值时,诊断恶性甲状腺结节的 AUC 值为 0.784,敏感度为 75.61%,特异度为 75.00%;标准化碘含量以 0.74 为临界值,诊断恶性甲状腺结节的 AUC 值为 0.746,敏感度为 65.90%,特异度为 73.10%。除此之外,使用能谱 CT 的单能量技术,计算静脉期增强扫描良、恶性结节的能谱曲线的斜率依次为 4.40(4.02,5.04)、3.72(3.26,4.11),此
 
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差异具有统计学意义。与张等[29]研究报道相同,良性甲状腺结节的能谱曲线斜率明显大于恶性甲状腺结节,曲线走行更加陡直。分析其原因,可能是良性结节中央坏死血管比恶性结节少,或恶性结节组织中的 NIS 基因表达降低,在静脉期对比剂充分填充结节内部时,恶性甲状腺结节的摄碘率及强化程度均低于良性结节,故良性结节的曲线斜率较大。既往关于甲状腺结节能谱 CT 定量参数的研究,多进行双期增强扫描,辐射剂量高,本研究采用第 5 代单源双能 CT 能谱模式行单期增强扫描,减少了射线剂量。

4.2 基于能谱 CT 静脉期碘图纹理特征分析术前鉴别甲状腺结节良恶性的价值良、恶性肿瘤在大体、镜下细胞以及基因学上是不同的,在细胞分布、细胞坏死和血管生成等方面是有一定的异质性[30]。不同性质的肿瘤异质性是不容易通过常规的影像学图像的主观评价或者抽样组织学检测方法来捕捉和定性评估。纹理特征分析通过分析图像像素的灰度、空间大小和结构之间的关联,给出对肿瘤异质性更加客观、量化的评价方法[21]。以 CT 图像为基础的纹理分析是一种新兴的“放射组学”研究领域。在 CT 图像上提取、分析和解释定量成像特征,可以客观的判断肿瘤和器官的异质性、反映不同组织存在的图像信息,而不是主观的视觉描述。本研究在能谱 CT 增强静脉期碘基图像上 3D 提取分析甲状腺良恶性结节的各阶纹理特征,共提取 828 个纹理参数,经单因素及多因素多重分析,最终筛选出 6个有统计学意义的参数,分别是 L_firstorder_SkewnessLHH_glcm_Imc2LHL_glcm_Imc2、glrlm_RunLengthNonUniformityNormalized、glcm_JointEnergy 和original_shape_Flatness。Skewness 称偏度或偏态,是分析数据分布的偏移方向和偏移程度的指标,Skewness 值可以是正值也可以是负值,绝对值越大说明偏斜程度越高。本数据中良性组 Skewness 绝对值小于恶性组,数据的偏移度低于恶性组,说明良性结节的异型成分少,异质性低,而恶性结节异型成分多,异质性高。Imc2即 Informational measure of correlation 2,称为信息相关度,取值范围为 0 至 1 之间,值越接近 1,意味着其异质性越低。Run LengthNonUniformityNormalized 称行程
 
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长度非均匀性标准化,用来量化整个图像的运行长度的一致性,数值越高,表示肿瘤的异质性越高。JointEnergy 称联合能量,值越大说明在图像中有更多的强度值对,能够彼此相邻的可能性更大。Flatness 即平坦度,展示了感兴趣区形状中最大和最小主成分之间的联系,其数值越小,异质性越小。本研究中,恶性组 Imc2、JointEnergy 值小于良性组,而 Run Length NonUniformity Normalized、Flatness 大于良性组,分析原因可能是恶性结节较良性结节分化差,细胞排列更加紊乱,其纹理更加复杂、粗糙,肿瘤的异质性更大导致的。GUO 等人[25]和胡等人[31]通过分析甲状腺结节的一阶纹理信息,发现熵值在良恶性结节中有显著的差别,而在偏度、峰度、不均匀性和标准差等特征上二者之间的差异不明显。孔等[32]人利用影像组学分析,筛选出了十一个具有统计学意义的纹理参数,包括长共生矩阵和灰度共生矩阵中的相关纹理特征,虽然筛选的纹理特征参数比较多,但是单个特征的所占权重不大。本研究与上述研究结果不同,分析其原因,一是本研究是在基于能谱扫描模式的增强静脉期碘基图像上提取的信息,而上述研究多是在平扫或增强 CT 混合能量图像上提取的信息;二是本研究采用逐层勾画 ROI,在三维层面提取更多的各阶纹理特征,而上述研究是在二维
平面提取一阶或二阶纹理特征。目前,CT、MRI 对甲状腺的纹理特征研究主要是在二维平面,而在三维层面提取结节进行 CT 纹理分析鉴别诊断甲状腺性结节良恶的报道很少。本研究采用三维技术提取甲状腺结节进行 CT 纹理分析,较以往的二维提取纹理特征的方法能够获得甲状腺结节更多量化的影像组学信息。

4.3 能谱 CT 多参数成像联合纹理分析术前鉴别甲状腺良恶性结节的效能在本研究中,我们发现单一的能谱参数对术前预测甲状腺良恶性结节的灵敏度和特异度均不高,其中 IC 的 AUC 最高为 0.784,灵敏度和特异度分别为 75.61%、75.00%;纹理参数中 LLL_firstorder_Skewness 的灵敏度很高(90.24%),但是特异度较低(57.69%)。ROC 曲线表明,IC 与 LLL_firstorder_Skewness 相结合,AUC提高至 0.836,灵敏度和特异度分别 90.20%、67.30%,较单纯使用纹理参数提高。而能谱 CT 多参数(IC、NIC、λHU)联合纹理特征参数(LLL_firstorder_Skewness
 
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和 glrlm_RunLengthNonUniformityNormalized)能够显著提高甲状腺良恶性结节的诊断效能,AUC 最优,为 0.863,灵敏度和特异度均提升至 90.20%、78.80%。能谱 CT 参数 IC、NIC 及 λHU 反映了良恶性结节内部的碘含量及碘摄取率,纹理参数通过反映病灶的异质性来判断病灶的良恶性;因此,联合应用静脉期增强能谱CT 定量参数和纹理特征参数可以提高对甲状腺良恶性结节的鉴别诊断能力。分析本研究存在的缺点:第一,本研究属于回顾性分析且样本量不够多,导致研究结果存在一定局限性;其次,在提取纹理特征时手动逐层勾画肿块的边界所生成的 3D 效果与病灶实际形态所产生的偏差无法彻底消除,对研究结果有一定的影响;最后,本研究应用能谱参数联合纹理分析鉴别甲状腺结节的良恶性表现出较高的诊断效能,但未结合常规形态学征象进行分析,有待进一步总结。今后,将进一步扩大样本量分析或拓展为多中心性研究,并结合深度学习的自动化分割技术,进一步验证其重复性及预测效能,建立更加标准化的诊断模型,为甲状腺结节的的术前诊断提供客观依据。

5 结论
综上所述,能谱 CT 的定量参数术前将有助于对甲状腺良恶性结节做出初步的鉴别诊断;结合其增强静脉期碘图的纹理特征参数,可以提高对甲状腺良恶性结节的鉴别诊断效能。能谱 CT 定量参数特征联合纹理参数特征可以成为鉴别甲状腺良恶性结节一种有前景的影像学生物标记物。
 
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