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基于 CT 的放射组学模型预测胃肠道间质瘤 KIT 外显子 11 密码子 557-558 缺失突变

发布时间:2022-08-11 11:09
胃肠道间质瘤(GISTs)是胃肠道中最常见的间质肿瘤,并且对化疗反应差[1]。GISTs 的发生与基因突变密切相关,癌基因 KIT 或血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factorreceptor alphas,PDGFRA)的功能获得性突变是大多数 GIST 发生的关键因素[2]。激活KIT或PDGFRA突变会破坏受体酪氨酸激酶(RTK)的正常自身抑制状态,导致 Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT3 和 PI3K/Akt/mTOR 下游通路的激活,最终导致细胞增殖增加[3, 4]。由此产生的异常受体酪氨酸激酶在临床上已成为很好的治疗靶点,伊马替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的代表药物,通过竞争性结合 KITPDGFRA 及 bcr-abl融合蛋白上的核苷酸结合位点,抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化,阻断下游信号转导通路,抑制细胞增殖[5]。事实上,KIT 和 PDGRFA 不仅是诊断的关键标志物,更重要的是,它们还具有预后预测意义,为治疗选择过程中提供重要的依据[6, 7]。KIT 型 GISTs 是最常见的突变类型,约占 80%-85%,且大多数对伊马替尼的治疗敏感,但 GISTs 患者对药物治疗的反应表现出很大的变异性,这与突变方式和突变位点的不同存在很大相关性[8]。在 KIT 型 GISTs 中,KIT 外显子 11 突变的 GISTs 对伊马替尼的敏感性远较 KIT 其他外显子突变更高,而 KIT外显子 9 突变患者对常规剂量 400mg/d 的伊马替尼疗效较差,但给予伊马替尼 800mg/d,该组的中位无进展生存期(PFS)延长较其他基因突变型病人[9]。值得注意的是,KIT 外显子 11 密码子 557-558 缺失突变,较其他突变类型相比,恶性程度明显增加,更具侵袭性,伊马
 
第 1 章 引言
替尼等靶向药物应用后效果不佳,继发性耐药的速度更快[10-13]。另外有研究表明,557-558 缺失突变较 KIT 外显子 11 其他位点突变有更高的肝脏转移倾向[14]。因此在治疗选择及预后评估方面,确定有无KIT 外显子 11 密码子 557-558 缺失突变非常重要。许多机构认为,基因突变分析对于考虑使用 TKI 进行辅助或新辅助治疗的患者非常重要。然而,大概由于费用方面的考虑,GISTs 患者常规基因检测仍然没有得到广泛的应用。随着放射组学和癌症基因组学的快速发展,放射基因组学最近也得到了普及。放射基因组学是研究影像图像特征与疾病基因表达之间的关联,尤其是在肿瘤疾病中[15]。它旨在无创、廉价且轻松地检测疾病的突变状态并补充基于影像分析的基因组分析,为诊断过程、治疗反应评估和预后预测提供额外的结果[16]。反过来,不能从基因组测序中提取的数据可能会通过放射基因组学从图像中挖掘出来,因为基因表达和突变状态只在一小部分肿瘤上评估,不足以反映整体肿瘤的异质性[17]。近几年,肺癌、肾癌、乳腺癌等肿瘤的研究中应用放射基因组学,开发具有潜在风险分层和预测生存率的成像生物标志物,从而实现更好的精准医疗[18-20]。因此,本研究的目的是建立一个具有多变量放射组学特征和临床数据的逻辑回归(LR)模型来预测胃肠道间
质瘤 KIT 外显子 11 密码子 557-558 缺失突变。
 
第 2 章 综述
第 2 章 综述
胃肠道间质瘤影像学研究进展
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是胃肠道中最常见的间质肿瘤,起源于胃肠道的 Cajal 细胞。GIST 可以出现在整个胃肠道的任何地方,最常见于胃(51%),其次是小肠(36%),结直肠和食道较少见[21]。GISTs 具有临床异质性,在患者间表现不同的恶性程度[22]。原发可切除 GISTs 术后复发风险评估系统包括美国国立卫生研究院(NIH,2008 改良版)[23]、美国武装部队病理研究所AFIP)[24],以及其他评估系统。中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用 NIH2008 改良版[25],通过肿瘤大小,原发部位、核分裂像、肿瘤破裂将 GISTs 分为极低、低、中等、高四级危险度。大约 80%-85%的 GISTs 具有 KIT 基因突变,10%的 GISTs 发生PDGFRA 突变,而其余的 10%-15%的 GISTs 在这两个基因中都没有突变被称为野生型,其中 PDGFRA 突变型和野生型胃肠道间质瘤对酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗具有较低的敏感性[26]。GIST 常用的影像学检查手段包括超声、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及正电子发射断层显像(PET),而对比增强 CT是胃肠道间质瘤患者术前诊断、手术方案制定、术后随访和治疗反应评估的首选检查方法[27]。CT 提供的肿瘤位置、大小、形状、强化程度及方式、坏死囊变、增生淋巴结、转移等信息可以辅助 GIST 的诊断、鉴别诊断,危险度分级、术前评估等。随着人工智能的发展,隐藏在 CT 图像中无法通过视觉分析评估的其他数据得到挖掘和处理,
 
第 2 章 综述
为 GISTs 的术前诊断,危险度分级和预后,基因突变和靶向治疗反应的研究提供了新的方向。2.1 诊断与鉴别诊断GISTs 是起源于胃肠黏膜下或肠系膜的富血供肿块,胃 GISTs 与其他胃粘膜下肿物(神经鞘瘤、平滑肌瘤)具有相似的影像学特征,可以通过患者临床信息、肿瘤位置、体积、形状、生长方式、强化程度及均匀度、坏死囊变、增生淋巴结等信息辅助 GISTs 的鉴别诊断[28-33]。2020 年,Wang 等[34]研究了多种机器学习模型来区分胃 GISTs与胃神经鞘瘤,LR(M2)模型的 AUC 值可达 0.967。十二指肠 GIST 具有体积较大,轮廓分明,不均匀强化,富血供,混合性生长的特点[35]。2018 年,Ren 等[36]发现,与胰头富血供的神经内分泌肿瘤相比,十二指肠间质瘤动脉期 CT 值较低,延迟期 CT值较高,动脉期的 CT 值≤135 HU 对诊断十二指肠 GISTs 的敏感性为76%,特异性为 94.1%,准确率为 83.3%,而延迟期的 CT 值≥89.5 HU对诊断十二指肠 GISTs 敏感性为93.3%,特异性为 81.8%,准确率为76.2%。2019 年,Lu 等[37]使用全病灶直方图分析来鉴别壶腹周围肿瘤显示,全病灶动脉期 CT 值 90th 百分位数可将间质瘤分别与十二指肠腺癌、胰腺导管腺癌区分开来,AUC 分别为 0.809 和 0.936(P<0.001)。异位胰腺与胃肠道间质瘤在 CT 检查中均可表现为黏膜下肿物,但二者的治疗方案及预后情况均不相同。2020 年,Yang 等[38]研究发现,结合肿瘤位置、病变内低 CT 值(与椎旁肌 CT 值相比)、导管
 
第 2 章 综述
样结构可将异位胰腺与 GISTs、平滑肌瘤区分出来,AUC 值为 0.980。Lu 等[39]利用 CT 纹理分析建立了动脉期联合静脉期模型鉴别异位胰腺和直径<3cm 的 GIST,AUC 值达 0.91。GIST 为富血供肿瘤,增强 CT 可以清楚地观察到间质瘤的供血动脉和引流静脉,通过追踪供血动脉不仅可以辅助判断外生性 GISTs的起源部位,还可以辅助 GISTs 的诊断[35, 40]。相邻胃肠壁的强化特征也可为外生性 GISTs 的起源部位鉴别提供思路,但该研究通过主观判断的方式来评价起源胃肠壁的高强化征象,可能导致一定的判断误差
 
2.2 危险度评估及预后预测
2.2.1 传统影像征象研究
复发和转移是影响 GISTs 患者生活质量和生存率的最重要因素。术前准确的确定 GISTs 的恶性程度并制定合理的治疗方案可以有效降低复发率。目前,CT 被认为是进行初始评估的首选影像学检查方法。近几年的影像研究多基于 NIH2008 改良版风险评估系统,探索与其相关的术前 CT 影像征象,期望实现肿瘤危险度的术前评估及预后预测。研究显示,肿瘤大小、形状、轮廓边缘、边缘、坏死、血管生成、强化方式等影像学特征与 GISTs 的危险度分级有关[42-47]。但由于影像医师经验不同、主观征象的可重复性差,影像学征象在判断 GISTs危险度分级时存在较大的观察者间差异[42]。
有研究认为,外生/混合生长模式是高度恶性 GISTs 的独立预测
 
第 2 章 综述
因子[43, 44],2015 年,Zhou 等[45]进一步研究了外生、混合生长模式,发现混合性生长的原发性 GISTs 可能是高危肿瘤,而外生性生长方式在不同危险度中无统计学差异(p 值为 0.803)。而 Li 等[47]认为肿瘤的生长方式与危险度分级之间的相关性较弱。关于 GISTs 强化的研究,Wang 等[46]认为不同危险度分级在平扫、动脉期、静脉期无显著差异,而 Su 等[48]认为在静脉期(p<0.01)和延迟期(p<0.05),四个风险类别之间存在显着差异,同时作者还认为从低到高风险 GISTs 的 CT 值呈下降趋势,这可能表明在高风险的肿瘤中,血液供应差,导致更多的坏死和异质性外观。另外,有研究认为肿瘤强化程度与危险度分级无关[49]。一项研究认为有坏死或囊性变性 GISTs 危险度高[45],而 2018 年,Su 等[48]定义了坏死及囊变,并分别研究二者与危险度分级的关系,发现坏死与危险度分级有关,而囊变则与危险度分级无关。另一项研究也证实了这一观点,作者分析了纯囊性 GISTs(囊性成分>75%,且囊壁相对规则)的临床表现、组织病理学特征和预后,并与实性 GISTs比较,发现纯囊性 GISTs 是相对惰性的 GISTs 亚型,预后良好,在考虑伊马替尼的辅助治疗时应谨慎[50]。

2.2.2 影像组学与深度学习
由于影像医生的经验不同,观察者在 GISTs 的风险评估判断中主观差异较大,而影像组学的发展和应用,可以从 CT/MRI 图像中提取数百个标准化、可量化的影像特征,有望提高诊断、预后和预测的准确性。近几年,多项研究表明 CT 影像组学可以很好地预测 GISTs 的6
第 2 章 综述恶性潜能,并且优于传统影像学判断模型[51-59]。2018 年,Yan 等[57]回顾性分析了 213 例小肠 GISTs,构建了结合临床影像特征和 CT 纹理分析的预测模型,AUC 达到 94.3%,显著高于临床影像模型的 AUC(P=0.042)。大多数研究基于 NIH2008 改良版风险评估系统判断GIST 的恶性潜能,而其中有两项研究是基于 NCCN 指南来评估的[52,54],另一项研究通过开发列线图预测了 Ki-67 表达水平[59]。2018 年,Feng 等[53]人研究表明,体积 CT 纹理特征可以判断小肠 GISTs 的良恶性程度,尤其是静脉期熵值准确率最高,AUC 达0.830。另一项研究中,未增强和对比增强图像的最大频率的诊断性能优于其他 CT 纹理参数[54]。然而 2019 年一项研究中,熵值在区分GISTs 高低危险度中没有显著差异,且在该研究中因为 CT 采集时间不均匀无法评估最大频率,作者认为不同的成像研究类型和分析方法,导致各种纹理参数具有不同的意义[52]。作为人工智能的强大算法之一,深度学习可以通过直接学习预测特征来简化程序。而且,与经典机器学习相比,它可以自动提取更多高级和抽象的特征,有力地支持从 AI 到临床应用的转化[60]。2019 年,Ning 等[61]人提出了融合放射组学和深度卷积特征的混合模型,与传统 CT 特征模型、放射组学模型和深度卷积模型相比,放射组学和深度卷积特征相结合的混合模型表现出更好的性能(AUC=0.826)。胃肠道间质瘤(GISTs)的有丝分裂计数与种植和转移的风险密切相关,Yang 等[62]基于卷积神经网络开发并初步验证了 GISTs 有丝分裂计数二分类预测模型并显示出良好的预测性能。
 
第 2 章 综述
目前利用 MR 图像预测 GISTs 恶性潜能的影像组学研究较少,2021 年,Mao 等[63]研究表明 T1WI、T2WI、ADC 和组合三个 MR 序列的放射组学模型在评估 GISTs 风险分类中有良好的效能,其中组合三个 MR 序列的放射组学模型识别高风险 GISTs 的 AUC 值达到 0.96。
2.3 影像组学预测基因突变的可行性
关于胃肠道间质瘤的 CT 影像学特征和突变之间联系的研究很少。2019 年,Yin 等[64]研究了 11 例外显子 9 突变和 24 例外显子 11突变的小肠 GISTs,作者发现外显子 9 突变的 GISTs 具有更大的肿瘤(>10cm)和更明显的强化,且在外显子 9 突变的 GISTs 中病灶坏死更常见,因此作者认为外显子 9 突变的 GISTs 更具有侵袭性肿瘤的 CT 影像特征。另一项研究从影像组学和传统影像学特征两方面分别鉴别有无外显子 11 突变,发现没有外显子 11 突变的 GISTs 一般位于非胃,且有更低的 CD34 染色水平和更高的纹理参数标准差,结合了纹理参数标准差、解剖位置和 CD34 染色水平的交叉验证 SVM 分类器显示了中至良好的预测效能(AUC=0.864–0.904),而主观异质性得分在基因突变之间无统计学意义[65]。

2.4 疗效评估
GISTs 复发风险高的患者建议进行辅助性酪氨酸激酶抑制剂治疗,而增强 CT 是评估治疗反应的推荐影像学检查方法。有文献[66]基于深度学习(ResNet 模型)构建并证实了术后无辅助治疗的 GISTs 得无复发生存率(relapse-free survival,RFS)预测列线图。将独立的临床病理因素(位置、大小、核分裂象)与 ResNet 模
 
第 2 章 综述
型整合在一起,以构建个性化的列线图。ResNet 列线图和模型在 3年和 5 年 RFS 中显示了显著的预测能力。作者认为 ResNet 列线图优于现有的危险度分级标准和临床病理列线图。对于接受 TKI 治疗的转移性 GISTs,Ekert 等[67]确定了 25 名存在KIT 和 PDGFR 突变的 GISTs 患者。所有患者在疾病进展后均接受了一线伊马替尼治疗和不同的 TKI 治疗。根据修改后的 Choi 标准,提取了 CT 纹理特征并将其与反应类别相关联。他们得出的结论是,一些 CT 纹理特征(灰度共生矩阵逆差,归一化灰度共生矩阵逆差,灰度游程矩阵和邻域灰度差矩阵)与预后,无进展生存期,基因突变和
治疗方案相关。近几年胃肠道间质瘤的研究主要集中在诊断、鉴别诊断、危险度评估和预后预测,且大多数研究是单中心回顾性研究,样本量有限。包括放射组学或深度学习在内的人工智能方法为 GISTs 的研究提供了新的路径,具有潜在的研究价值,但同时因为缺乏标准统一的的成像采集、特征提取和放射组学软件,降低了研究的重复性和可靠性。近几年的放射组学研究多集中在 CT 纹理分析,而 MR 的纹理分析可能隐藏更有价值的信息,有待我们进一步的研究。另外人工智能研究中重要的纹理参数也需进一步探讨与具体临床病理意义和生物学特征相关的可解释的意义。未来需要进一步的前瞻性多中心研究来验证回顾性研究的价值及临床意义,同时,人工智能的研究也会集中在基因突变的术前预测和靶向治疗的疗效评估中,不断推进 GISTs 的个体化、精准医疗。
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