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精神分裂症患者的肠道微生物结构特征和功能预测

发布时间:2022-08-10 09:55
1. 前言
1.1 精神分裂症现况
精神分裂症(Schizophrenia,SCZ)是一种病因未明、慢性和严重的精神障碍,临床上主要以妄想、幻觉、言语紊乱、明显紊乱的或紧张症的行为、阴性症状为表现,影响亲密关系、个人才能、家庭关系及经济独立性的正常发展。妄想是患者坚信不移的一种不被他人认可的极端信念,临床上常见的有被害妄想、关系妄想等。当患者的妄想受到挑战时,他们会产生焦虑或愤怒的情绪,甚至有可能出现攻击或自伤的行为。幻觉是一种在无相应刺激的情况下出现的感觉体验。大部分的(70%-90%)幻觉表现为幻听,较为少见的类型包括幻视、幻嗅等,当幻视、幻嗅等幻觉出现时,需进行评估,以确定是否由其他躯体疾病所致(如癫痫、脑肿瘤)、物质滥用和成瘾所致。SCZ 患者的阴性症状指与动机、兴趣和表达等相关的正常行为的减少或缺失。自从第一次描述精神分裂症以来,阴性症状一直被认为是 SCZ的核心特征[1],它们占该疾病患者长期发病率和预后不良的很大一部分[2]。尽管阴性症状代表一种异质综合征,但现在就其构成因素达成了共识,包括情感迟钝、快感缺失、言语减少、社交障碍和动机减退[3]。SCZ 的阴性症状是功能不良和生活质量差的重要原因[4]。全球疾病负担研究 2016 年公布的结果显示,全球 SCZ 患者的年龄标准化患病率约 0.28%,中国的约 0.42%;SCZ 的疾病负担在全球 310 种疾病和伤害中名列 12[5]。1982 年和 1993 年国家卫生部曾经分别组织了两次全国大样本的精神障碍流行病学调查[6],发现精神疾病终身患病率分别是 1.3%和 1.4%,精神分裂症的患病率为 0.569%以及 1993 年的 0.655%。近期我国进行的全国范围内的精神障碍流行病调查结果[6]表明,我国精神分裂症的终身患病率大约是 0.7%,而且精神分裂症及其他精神病性障碍患病率农村(1.1%)高于城市(0.1%),且 18-34 岁年龄组患
 
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病率最高。在调查报告中 SCZ 的患病率虽不是最高,但我国人口基数大,并且 SCZ的发病年龄正处于个人、职业和社会发展的关键时期之一,其带来的影响是广泛的。据相关研究[7]结果表明,只有 10%-15%精神分裂症患者能获得具有报酬的工作。此外,相关调查[8, 9]结果表明,SCZ 患者的预期寿命比普通人减少 10 至 25 年。SCZ 患者死亡率升高的原因[10, 11]有很多:自杀率增加(特别是在疾病的早期),躯体疾病的共病及诊断不足,缺少自我护理,精神/心理治疗不足,以及治疗相关的不良反应。有调查[12-14]报道,首次诊断为精神分裂症的人中大约有 10%有可能在随后的 12 个月内打算或计划自杀,5%至 15%的精神分裂症谱系障碍患者会实施自杀。SCZ 患者的不良预后与众多因素有关。有研究[15]发现 40%至 50%的精神分裂症患者服药依从性欠佳,而服药依从性欠佳会导致病情反复、住院时间延长等,最终导致精神分裂症患者的社会功能和生活状态恶化[16, 17]。另外,精神分裂症患者常合并其他临床特征,如精神分裂症患者常有创伤、暴力的经历(而这些 SCZ患者中有 30%是满足创伤后应激障碍标准的[18]),合并物质依赖的高患病率(其中烟草患病率达 58%至 88%[19],酒精和大麻的平均患病率约为 25%[20]),高失业率和无家可归(约 12%患者无家可归[21]),以及社会参与度低。这些调查和研究结果说明精神分裂症极具破坏力,从小的方面来看,个人得不到发展,家庭少了一个支柱,而社会也少了一份劳动力;从大的方面来看,对于人类社会的可持续发展造成了不可估量的阻碍,因此探索 SCZ 的病因以及改善 SCZ 患者的病情和预后的意义重大。

1.2 精神分裂症的病因和发病机制
1.2.1 遗传因素
关于精神分裂症的各种病因假说中,遗传因素在其中起到的作用是不可忽视的。1998 年,芬兰的一项涵盖了 1940 年至 1954 年出生的同性双胞胎研究发现精神分裂症的遗传可能性为 83%[22]。近期丹麦发表一项关于在丹麦 1951 至 2000 年间出生的所有双胞胎的精神分裂症和精神分裂症谱系的遗传度调查[23],总共纳入

31524 对双胞胎,其中诊断为 SCZ 有 448 对,诊断为精神分裂症谱系障碍的有 788对,调查员对精神分裂症谱系障碍分为广义的 SCZ 和狭义的 SCZ。结果发现,基
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因决定条件在狭义的 SCZ 中所占诊断病例总数的 79%;而广义的 SCZ 中该数值降低到 73%,表明遗传风险在精神分裂症谱系障碍中几乎一致。另外,随着分子生物学和基因组学的进步,相关研究提示 SCZ 的患病风险在一定程度上取决于个体的基因。有研究[24]发现超过 100 种基因的单核酸突变与 SCZ 有关,其中位于 6号染色体的主要组织相容性复合体基因群与 SCZ 的相关性最大,并且此区域的大部分基因表达与人体的免疫系统相关。而且,进一步研究[25]发现,大脑发育和 SCZ的发生与 6 号染色体上的 C4 基因密切相关,该基因不仅与人体免疫相关,还与大脑神经元“突触修剪”有关,可消除神经元之间的连接,故该基因的特定突变会增加 SCZ 的患病风险。以上的研究结果有力地说明了在 SCZ 及精神分裂症谱系障碍中遗传效应所起的作用,这应该得到我们的重视并进一步探索这方面的遗传机制。

1.2.2 环境因素
有部分研究表明,异卵双胞胎并不是都被诊断为 SCZ,也就是说,环境因素在 SCZ 的发病中有可能起到作用。观察性研究已经在不同的证据水平上确定了与精神病谱系障碍风险相关的各种暴露风险因素。这些环境风险因素包括大麻使用、童年逆境(例如性虐待、情感忽视)、同伴欺凌、城市环境、社会排斥(例如少数民族、移民和听力障碍)、出生季节、产科和妊娠并发症[26, 27]。近年来,城市生活已被提议作为精神分裂症高患病率的其中一个环境危险因素[28]。Kirkbride 等人[29]发现高人口密度和贫困都是精神分裂症的危险因素。此外,Hollander 等人[30]发现难民患精神分裂症的风险高于来自类似原籍地区的非难民移民和土生土长的瑞典人口。这些发现表明,不同的发展水平和环境背景会影响精神分裂症的发病率。一项荟萃分析[31]结果表明,精神病患者经历童年逆境的可能性是对照组的 2.72 倍(95%CI=1.90-3.88);而童年逆境与精神病之间的关联也是显著的,其 OR 值分别是 2.99(95%CI=2.12-4.20)、2.75(95%CI=2.17-3.47)。这些发现表明,儿童时期的逆境与成人精神病风险增加密切相关。环境因素包括客观环境和社会环境,对精神分裂症的发病存在不可估量的潜在作用,在往后的研究中需注意这方面的影响。
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1.2.3 神经发育
早在一百多年前,关于 SCZ 患者可能存在神经发育障碍的假说就被 Clouston等人提出来,该假说认为,精神分裂症的病理改变在遗传和(或)环境因素的影响下可能于生命早期阶段就开始了。随着神经影像技术的发展,关于这方面的研究增多,相关的证据也逐渐增多。磁共振研究[32-34]发现,与对照组相比,精神分裂症患者的灰质体积较低,并且尸检发现患者的树突和树突棘也较对照组减少。另外有研究[35]发现,随着时间的推移,处于精神病前驱期个体的前额叶和海马旁区域的灰质丢失率高于未发展为精神病性障碍的个体。近期还有研究发现,精神分裂症可能涉及功能性大脑区域之间的异常或低效沟通[36]以及脑白质结构组织的潜在模式的紊乱[37, 38]。但相关研究发现 SCZ 的脑结构异常并不在大脑的同一区域。因此,2017 年有一项研究由 ENIGMA(Enhancing Neuro Imaging Genetics through MetaAnalysis)网络将 29 各不同国际研究整合在一起,该研究包括澳大利亚、亚洲、欧洲、南非和北美的 1963 名 SCZ 患者和 2359 名 HC 的数据,研究通过扩散张量成像扫描 SCZ 和 HC 的全脑白质的分布及连接,发现在精神分裂症患者的整个大脑都存在受损的通讯连接,在胼胝体中损害尤其明显[39],对应于先前报道的灰质破坏[40],提供进一步的证据以证明精神分裂症可能是一种全脑结构连接异常的疾病,是一种神经发育异常的表现。

1.2.4 神经生化异常
从 60 多年前开始,“多巴胺异常”假说是关于 SCZ 病因学研究中的重要的研究方向之一[40]。多巴胺(Dopamine,DA)是一种参与中枢神经系统多种生理活动的儿茶酚胺递质,其功能失调可能影响多种神经精神疾病。在探索抗精神病药物过程中,发现使用安非他明和其它增加中枢多巴胺释放的化合物可以诱发类似于精神分裂症中常见的精神病症状[41]。动物实验结果表明吩噻嗪类和丁苯类均能减少安非他明或阿普吗啡诱导的多巴胺介导的行为[42, 43]。早期的验尸报告提示,SCZ 的神经病理学变化包括纹状体多巴胺水平的增加和 D2 受体密度的增加[44]。现有的研究联合正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描成像来探讨大脑中多巴胺能功能的许多方面,包括多巴胺合成、多巴胺释放程度以及突触后多巴胺能
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受体和转运蛋白的可用性[45]。不少对精神分裂症前驱期患者进行研究的学者们,发现那些最终被诊断为 SCZ 的个体中,他们大脑内的多巴胺生成增多,活性变强[46, 47]。这些结果证明 SCZ 的多巴胺假说的可行性。但结合临床观察,目前很多抗精神病药物阻断的受体之一是 DA 受体,然而效果并不都是令人满意的。因此人们需要继续探索是否还有其他神经递质在 SCZ 的病理病生中存在的潜在影响。早在上世纪 80 年代,人们开始提出精神分裂症的另一个重要神经生化病理机制,即谷氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能低下,包括谷氨酸和γ-氨基丁酸的功能失衡,继而引起锥体神经元的脱抑制放电增加[48]。有研究提出,谷氨酸是一种兴奋性的氨基酸神经递质[49]。临床前研究发现,NMDA 阻滞剂可以改变多巴胺合成、多巴胺神经元放电活动,增加多巴胺水平,影像学研究发现氯胺酮可以增加多巴胺释放[50]。有研究[51]发现,在具有精神分裂症家族风险的个体中,谷氨酸和谷氨酰胺水平增加,并且据报道[52],有精神分裂症前驱症状的个体和未经治疗的首发精神病患者在纹状体中谷氨酸水平较高。还有研究[53, 54]报道,使用抗精神病药物治疗后会降低谷氨酸水平。然而,尽管现有研究揭示在精神分裂症病理机制中谷氨酸系统发挥着难以替代的作用,但谷氨酸也参与其他神经系统活动,如神经发育和神经可塑性过程,并且谷氨酸需协同 GABA 神经系统和胶质细胞才能发挥作用,因此谷氨酸是复杂的神经递质,需要更多的研究明确其功能和作用机制。

1.2.5 炎症理论
随着人类对免疫系统的更深入理解和相关研究技术的进步,并且人们在精神分裂症患者中发现其免疫系统失调的证据越来越多,故炎症理论已日益被视为精神分裂症发病机制的重要因素之一[55-58]。研究[59, 60]发现孕期母亲产前感染和细胞因子水平升高会使后代患 SCZ 的风险增加。还有报道[61],与对照组相比,在精神分裂症患者的血清中检测到细胞因子 IL-6、IL-2R 和 IL-8 的水平显着升高,而且发现血清炎症标志物水平与疾病严重程度呈正相关,与认知功能呈负相关。过去,神经元细胞、神经胶质细胞和包裹血管内壁的内皮细胞已被确定为精神病和精神分裂症的三大关键“成员”。但近期澳洲神经科学研究院的团队[62]发现巨噬细胞有
 
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可能是第四个“成员”,他们发现参与研究的 SCZ 患者中有 40%的人其大脑中显示高度炎症,并且 CD163+血管周围巨噬细胞被免疫组织化学鉴定为脑实质,提示在一些 SCZ 患者的脑组织中发现了极大量的巨噬细胞,并且该研究还发现 SCZ患者血浆中可溶性细胞间粘附分子-1 明显升高。目前的研究发现 SCZ 患者的血液和大脑的促炎细胞因子升高,但还有很多问题仍未解决,如为什么明显相似的免疫机制会导致临床上不同的疾病?免疫紊乱是 SCZ 的原因还是后果?另外,目前研究[63]发现有胃肠道问题的患者伴发精神疾病的风险较普通人群高,是否与 SCZ发病存在潜在的联系。故现在有越来越多的研究将焦点聚集于 SCZ 与肠道微生物。

1.2.6 肠道微生物
近年来,人们逐渐关注和重视肠道微生物与大脑的关系,关于微生物生态系统与人类健康有着内在联系的研究和报告日渐增多。早期研究[64]提示普通人的肠道内有 100 万亿个微生物,是人体细胞数量的 10 倍,但近期研究[65]提示两者比例更接近 1:1,然而这个数量还是巨大的。人类肠道宏基因组学(Metagenomics of theHuman Intestinal Tract,MetaHit))曾对人体肠道微生物进行宏基因测序[66],发现 99%的基因是细菌的,数量超过 1000 万,因此人类肠道微生物组被称为人体的第二个基因组[67]。从胃肠道近端到远端,细菌的数量和种类呈指数增加,结肠中含有大部分肠道微生物群,并且在人体特定解剖部位其微生物群基本相似的,如口腔中厚壁菌门和变形菌门占优势,结肠中厚壁菌门和拟杆菌门占优势[68]。但由于卫生条件、社会行为和遗传等方面的差异,特定解剖部位内微生物群的多样性会因人而异[69, 70]。并且由于环境变化,同一人体内同一解剖部位在不同时间点其肠道微生物也可能不同[71]。另外,饮食在肠道微生物群的组成方面起着重要作用。此外,肠道细菌产生的代谢物通过吸收和肠内循环进入血液。肠道微生物产生的代谢物可能对宿主存在有益的影响,如抗炎、抗氧化、产生维生素和能量、调节肠道屏障的功能[72]。有研究[73]提示,怀孕 10 周后微生物就开始在胎儿的胃肠道定植,婴儿出生后通过与他人的日常互动(包括喂养和玩耍)继续引入新的菌群,从而在皮肤、肠道和粘膜表面建立微生物群,在青春期微生物群达到最大多样性并开始保持稳定,到了生命的后期阶段微生物群的多样性变得相对较少、稳定性降低
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[64]。肠道微生物包括细菌、古生菌、病毒和真菌[64]。目前结合人类微生物组计划Human Microbiome Project,HMP)和 MetaHit 项目的数据估计,至少有 2776 种原核生物已从人类粪便中分离出来。它们被分为 11 个不同的门,其中微生物组超过90%是由变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门组成[74-76]。尽管人们在很大程度上认为这些微生物只是我们皮肤、肠道和粘膜表面的“租户”,但越来越多的研究发现,微生物组对我们的身心健康至关重要[72]。

1.3 微生物-肠-脑轴与精神分裂症
一些研究[77]表明,一些神经精神疾病如情绪障碍、自闭症谱系障碍、帕金森病和 SCZ 与居住在胃肠道的微生物组成的改变有不可分割的关系。此外,一些研究[63]表明,许多有胃肠道问题的患者患上精神疾病的风险较普通人高。所以,肠道微生物群的失调有可能在精神障碍的发病机制起作用,侧面证实了肠道和大脑之间双向交流的假设。因此微生物-肠-脑(Microbiota-Gut-Brain,MGB)轴的概念应运而生。肠道微生物通过神经系统(如迷走神经、肠神经系统)、免疫系统、内分泌系统(下丘脑-垂体-肾上腺轴)和微生物代谢物(如短链脂肪酸)与大脑进行交流[78],互相交流,彼此调控。临床研究发现精神分裂症患者患有胃肠道疾病的风险较高。一项针对 82 名精神分裂症患者的尸检结果[79]表明,这些患者中 50%患有胃炎、88%患有肠炎和 92%结肠炎。故有学者提出,精神分裂症患者可能存在胃肠道屏障问题。根据以往的研 究 报 告 , 可 溶 性 CD14(Soluble CD14,sCD14) 和 脂 多 糖 结 合 蛋 白(Lipopolysaccharide Binding Protein,LBP)可以作为是细菌易位的血清学标记物,因此有学者[80]对 SCZ 患者血清样本中这两者进行了评估,结果表明 SCZ 患者的sCD14 水平较对照组升高,而且 SCZ 患者的 sCD14 和 LBP 水平显著相关,并且这两种标志物与 C 反应蛋白显著相关,表明 SCZ 患者体内可能存在胃肠道屏障受损,而且肠道细菌易位可能部分促进与精神疾病相关的炎症[80]。还有研究人员提出,SCZ 患者可能存在食物抗原相关免疫激活的情况。有不少报道[81]表明,SCZ患者对谷蛋白敏感性的增加与乳糜泻疾病之间存在相关性。近期有研究[82]发现,SCZ 患者血清中抗谷蛋白抗体升高,而且抗麦胶蛋白抗体明显升高。在一项研究[83]12

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纳入了 1401 名 SCZ 患者和 900 名有乳糜泻倾向的患者,研究结果发现,与对照组相比,发现 SCZ 患者的乳糜泻患病率增加了两倍以上。近期研究发现 SCZ 患者存在胃肠道微生物紊乱的现象。有研究[84, 85]报道,肠道微生物群可以通过调节 5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经传递来影响大脑功能,而这些生物机制在 SCZ 的病因假说中也有提及,为肠道微生物-肠-脑轴提供了重要的信息。另外,目前研究显示肠道微生物可产生与精神疾病有关的神经递质,如:念珠菌、大肠杆菌、肠球菌和链球菌可以产生 5-羟色胺[86];乳酸杆菌和双歧杆菌可产生γ-氨基丁酸[87];大肠杆菌、芽孢杆菌可产生去甲肾上腺素[88];芽孢杆菌、沙雷氏菌可产生多巴胺[89]。在动物研究中,肠道微生物群在神经、免疫和内分泌系统的发育和成熟中起着关键作用[90],而在精神分裂症患者中这些系统发育和成熟过程经常受到干扰[91]。母体免疫激活(Maternal Immune Activation,MIA)啮齿动物模型显示出社交互动缺陷、重复行为倾向和交流减少,在科研中常作为精神分裂症和自闭症谱系障碍等神经发育障碍的模型[78]。临床前研究[92]发现,在 MIA 小鼠模型中,共生脆弱拟杆菌纠正了肠道通透性功能障碍,并改善了交流障碍、刻板行为、焦虑样行为和感
觉运动行为障碍的情况。并且,有研究[93] 将 SCZ 患者的粪便微生物移植(Transplantation of Fecal Microbiota,FMT)至无菌(Germ-free,GF)小鼠胃肠道内,可观察到 GF 小鼠出现一些类似精神分裂症的行为,同时还观察到 GF 小鼠海马体中谷氨酸盐水平的增加以及谷氨酰胺和γ-氨基丁酸水平的降低。在另一项研究[94]中,将未服药的 SCZ 患者的 FMT 移植到无病原体(Pathogen-Free,PF)小鼠,诱导了精神分裂症样异常行为(如精神运动过度活跃和认知障碍),并且这些小鼠前额叶皮质中的多巴胺和海马中的 5-羟色胺均升高。在临床研究中,关于 SCZ 患者肠道微生物的研究逐渐增多。一般地,SCZ 患者和对照组在物种丰富度和多样性无明显差异,而 SCZ 患者和对照组的特定菌群的丰度存在明显差异,但现有的报告之间存在明显差异。例如,有研究[95]报道 SCZ患者与 HC 之间的微生物群落多样性指数没有变化,并且在门水平上 SCZ 患者的变形菌的丰度高于 HC,在属的水平上 SCZ 患者的琥珀弧菌、巨球菌、柯林氏菌、
 
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梭状芽孢杆菌、克雷伯氏菌和甲烷不动杆菌的丰度显著增加,而 HC 的布拉氏菌、粪球菌和玫瑰菌的丰度显著增加。相反,有研究[93]发现精神分裂症患者的微生物组多样性指数是降低的,SCZ 患者的毛螺菌科和疣微菌科的丰度降低。另外,有报道[96]在首发精神分裂症患者的粪便标本中发现双歧杆菌属、大肠杆菌和乳杆菌属的丰度显著降低,但 Schwarz 等人的研究[97]表明,在首次精神病发作的患者中,乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度较高,类杆菌的丰度较低。上述列举的研究表明,“微生物-肠道-大脑”(MGB)轴的破坏可能会促进精神分裂症的发展[93],但是,目前有关人类精神分裂症与肠微生物相关研究的数据存在不一致[98],且肠道微生物是个复杂且庞大的生态系统,各种因素都有可能影响其表达,例如不同地区、不同性别、不同年龄、不同饮食结构、不同病程、不同发病期。近年来随着科学技术的高速发展,高通量测序技术日渐丰富及成熟,16S RNA 二代高通量测序无需构建质粒克隆文库,可以直接对检测样品中的基因片段进行测序,简化了基本操作,提高了测序效率,并且能够对一个菌落中微生物的多样性进行更深入和全面的描述,并且具有通量高、重复性好和精确度高的优点。故本研究拟利用 16S RNA 测序,对 SCZ 患者和 HC 的粪便标本进行测序,探究 SCZ患者肠道微生物结构特征,并对菌群组成的测序数据进行菌群代谢功能的预测,一方面可以初步了解菌群功能谱的概貌,另一方面通过功能预测发现肠道微生物有益菌和有害菌,为往后能更加深入认识 SCZ 患者的肠道微生物的致病菌种和病理生理机制提供理论依据,为 SCZ 患者的诊断提供生标记物,提高诊断效能,尝试寻找通过干预肠道微生物来治疗精神分裂症的方式。
 
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