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重复静脉注射艾司氯胺酮治疗难治性抑郁症 的疗效及安全性的临床研究

发布时间:2022-08-22 12:03
目录
中英文词缩略表 1
中文摘要 3
英文摘要 5
引 言 7
材料与方法 14
结 果 16
讨 论 21
结 论 28
参考文献 29
附 录 37
致 谢 38
综 述 39
综述参考文献 451. 前言
抑郁症是一种常见的限制心理社会功能并降低患病者生活质量的疾病。2008 年, WHO 宣布重度抑郁症成为为全球疾病负担的第三大原因,并预估到 2030 年该疾病将 位居首位⑴。在临床中,由于其表现形式多样、病程和预后不可预测以及对治疗的反 应各不相同,因此其检测、诊断和管理常常给临床医生带来挑战。
不同国家和地区抑郁症的1年患病率差异很大,但总体上约有6%的患者终身患病, 这意味着抑郁症很常见,近五分之一的人在一生中的至少经历过一次I2】。值得注意的 是,在高收入国家与低收入国家中,抑郁症的 1 年患病率是相似的,这表明抑郁症既 不是现代生活方式也不是贫困的简单结果[3,4】。此外,尽管社会和文化因素,如社会经 济地位,可能对抑郁症有影响,但基因和其他潜在的生物因素最终会导致这种情况的 发生[5]。抑郁症首次发作时期是从青春期到40岁,但近40%的人在20岁之前首次发 作抑郁症,平均发病年龄在25岁左右[6]。抑郁症在女性中有着较高的发病率,并且大 约是男性的两倍,然而抑郁症的发病高峰在人群中没有性别差异,通常在20-30岁达 到第一个高峰,之后另一个高峰出现在50-60岁[6]。男女间抑郁症患病率的不同被定 义为抑郁症的性别差异,这被认为与男女心理易感性以及微观和宏观水平上的环境因 素存在差别有关[8]。抑郁患者的发病常常是循序渐进的,但也有报告突然发作的病例, 而且抑郁症在生命不同阶段的发生发展也有相当程度的不同。对大部分患者而言,病 程是间歇性的,在急性发作之间表现正常。但是,从本质上来讲这种疾病的发生发展 是不能被预测的,因此,疾病发作时持续的时间长短、发作的频数以及以怎样的模式

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发作都是未知的的。抑郁症是一种反复发作的终身疾病,在临床中,抑郁症的康复被 用来描述抑郁症发作后不再出现症状并恢复正常功能的患者。抑郁症的共病,如焦虑, 在限制抑郁症康复方面起着关键作用,同时提高了抑郁症的发病率,具体而言,大约 五分之四的患者一生中经历两次以上的发作I9】。此外,尽管半数以上抑郁症患者可在 6个月内达到康复水平,在1年的连续治疗中大约四分之三的患者可恢复健康,但仍 存在相当高比例的患者(27%)患者没有康复的情况,并进而发展为慢性抑郁症,这取 决于患者的基本特征以及他们所处的环境问。
目前,对抑郁症来说存在两个主要的诊断标准,分别是精神疾病诊断和统计手册 (DSM) ["I、国际疾病分类(ICD) QI。值得注意的是,这些系统内的症状不都是抑郁症 的特征症状,而是其他精神和内科疾病的共症。因此,抑郁症的诊断是基于形成综合 征并导致功能障碍的症状。有些症状更多出现在抑郁症中,比如快感缺乏、节律变化 (即在醒着的特定时间段抑郁症状更严重)、以及对生病的强烈内疚;其他症状,如神 经植物性症状,包括疲劳、食欲不振或体重减轻,以及失眠,在其他内科疾病中非常 常见[13】。
抑郁症的发病机制尚未达成共识,存在着不同的假说。在单胺假说中,人们首先 发现了利血平可导致抑郁症的发作并减少体内单胺类递质的含量,这使得人民对单胺 类递质在抑郁发作机制中的潜在作用产生了兴趣。三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制 剂通过不同途径增强了单胺类神经系统的传递,这些研究支持了抑郁症发病机制的单 胺假说,并解释了此类抗抑郁药的工作原理[14】。对抑郁症患者体内递质的研究以及尸 体解剖的结果不断对这一假说加以证实,此外,高选择性 5-羟色胺激动剂的临床有效 性也从侧面证实了该假说的可靠性[15】。然而,该假说未能说明为什么抑郁的发作呈现 出临床多样性以及为什么患者对不同种类的抗抑郁药反应不一致,值得一提的是,这 个假说未能说明为什么抗抑郁药作用的发挥需要数周时间[16】。
在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴假说中,人们发现抑郁症患者体内皮质醇含量 变化与 HPA 轴功能变化具有相关性。这种变化是由于过度的压力相关皮质醇释放和糖 8
皮质激素受体介导的反馈抑制受损的共同作用导致的。治疗过后, HPA 轴恢复正常 功能失败与患者临床应答率低和反复复发有关。尽管抑郁症状的发作与HPA轴功能的 改变具有较高的相关性,但目前为止仍未能据此相关性开发出新的有效的临床治疗方 法,例如糖皮质激素受体拮抗剂,在最近开展的针对抑郁患者的治疗中没有表现出相 关的抗抑郁作用[17]。
外周血中具有生物学活性的小分子蛋白质含量如炎症因子浓度与大脑功能状态、 健康状况和认知具有相关性[18]。这些小分子量蛋白穿过血-脑脊液屏障后可直接对神 经元和支持细胞发挥作用,如星形胶质细胞和小胶质细胞,或改变由传入通路介导的 信号,这些说明了为什么患自身免疫系统疾病的人群和重度感染后更容易引起抑郁症, 以及为什么临床治疗中使用的相关小分子蛋白会引发抑郁症的原因[19]。此外,孩童时 期升高的白细胞介素6 (IL-6)水平会使得生命晚期抑郁症发作的概率增加,并且小 胶质细胞激活和神经炎症被在抑郁症患者大脑中发现的事实更加支持了炎症因子导 致抑郁发作的说法[20]。
神经可塑性被定义为神经元的生长和适应性。而炎症和 HPA 轴功能障碍可能会 改变神经元水平的神经可塑性,这两者都是由环境压力引起的[21]。神经可塑性受调节 控制蛋白质,例如脑源性神经营养因子(BDNF)影响,BDNF含量在抑郁症患者中降低。 而且,抑郁症患者体内BDNF含量在经过有效的抗抑郁治疗(药物治疗或心理干预) 后可以恢复到正常水平[22]。在动物研究中,降低神经可塑性可阻断药物的抗抑郁作用, 并可产生持续的抑郁样症状。在对抑郁患者死亡后的尸体解剖中发现,与健康志愿者 组和治疗组相比,未经治疗的抑郁患者大脑齿状回中颗粒神经元数量减少。与未经处 理的抑郁症组相比,甚至与健康志愿者相比,接受抑郁症治疗的患者的分裂神经元祖 细胞明显更多。这进一步证实了神经可塑性在抑郁发作中的重要性。
同时,生活事件也可能诱发和导致抑郁的发生。人们在生活中面临的压力性事件 通常涉及疾病、情感满足障碍、财政困难等几个方面,这些被证实和抑郁症之间的联 系是强有力的[23]。动物和临床研究通过HPA轴的变化,尤其是糖皮质激素受体功能减

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退,将幼儿期创伤与晚年抑郁症联系起来。具体而言,幼儿期过早的面临压力事件可 引起编码糖皮质激素受体的基因关键位点的DNA甲基化,进而降低基因表达。因此, 重度抑郁症发作的可能性、严重性和发展为慢性抑郁的概率受到幼儿时期情绪忽视或 遭受虐待经历的影响[24】。
在治疗抑郁发作时,最初的目标是使抑郁症状得到完全改善,总体上讲,这一治 疗终点大致可以通过接受心理治疗、药物治疗或两者兼而有之来达到。心理治疗如认 知行为治疗可以满足轻度抑郁障碍患者的治疗需求,同样的,中度抑郁障碍患者也可 选择这种疗法,但在大多数情况下可能需要药物治疗,最好结合药物治疗和心理治疗。 在重度重度抑郁症的病例中,药物治疗应被视为一线治疗,电休克(ECT)治疗是对 药物无反应的患者的一种选择。
每一种心理疗法都有特定的、独特的治疗因素,它们通过不同的途径发挥作用[25】。 目前使用最广泛的心理疗法是认知行为疗法,它能帮助重度抑郁症患者识别出导致抑 郁情绪的消极思维模式。这种类型的心理治疗提出了一些手段来处理消极的想法,并 尽最大的可能,用更健康、积极的想法取代它们。人际治疗不同于认知行为治疗,因 为它主要关注人际关系中的问题,尤其是人际冲突和社会互动中的问题。对于非重度 抑郁症患者,心理治疗可以获得和药物治疗大致一样的效果。而在重度抑郁患者中, 由于症状严重,通常无法接受心理治疗。患者对心理干预的偏好、与抗抑郁药联合使 用的有效性以及与药物相关的相对有效性和安全性表明,联合治疗方法可能是治疗重 度抑郁症的最佳策略[26】。然而,在临床中,因为训练有素的治疗师很少,而且治疗费 用昂贵,心理治疗的应用受到一定程度的限制。
治疗抑郁症的药物种类繁多,药理作用是多样而复杂的。传统抗抑郁药物以加强 单胺神经系统的传递为基础。但最近研究的新型抗抑郁药多是针对大脑的其他系统, 如谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、褪黑素或Y-氨基丁酸。抗抑郁药物 如何恢复情绪的具体作用机制还没有定论,但作用于单胺类神经传递的药物大多数在 突触内产生初始效应,从而对细胞内信号发生和第二信使途径产生影响。这些通路最


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终的结局是基因表达、神经发生和突触可塑性产生变化。第一类用于治疗抑郁症的药 物是某些肼类和非肼类化合物,也称为MAOIs。此外还有三环类抗抑郁药(TCA)。近 期开发的也是广为人知的抗抑郁药是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟 色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。另一类药物是去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药(NASSA)。NaSSA类药物包括米氮平(雷米隆)。
MAOIs抑制单胺氧化酶的释放。单胺氧化酶可分解神经递质血清素和去甲肾上腺 素,MAOIs能使让更多的递质进入神经系统,从而改善情绪I27】。如今,由于严重且可 致命的药物相互作用及可能出现的高血压危象,MAOIs很少被使用[28]。
TCA —开始被当作抗抗组胺药使用,但临床应用中未能控制过敏相关症状;出人意 料地,它们在一定程度上恢复了抑郁患者的情绪。TCA发挥抗抑郁作用主要依赖于其 对去甲肾上腺素和血清素这两种在突触中传递信息的神经活性物质的再摄取。这就使 得更多的神经递质得以在突触中存在更长的时间,从而与相应的受体结合更长的时间 同时出现更多的递质-受体结合体,因此对抑郁患者情绪产生积极的影响Ml。与MAOIs 有严重的副作用相似,TCA因此并不在目前一线治疗方案中。它们会对心脏功能造成 消极影响,并且如果长期超量服用,还可能会引起用药者的意外死亡;因此,对应用 此类药物的患者进行自杀可能性评估是很重要的[28】。
SSRI 发挥抗抑郁作用的机制是抑制神经活性物质 5-羟色胺的在突触中再摄取, 从而使得受体周围存在更多的5-HT,进而恢复人的情绪。如今,SSRIs在抑郁症治疗 领域是最常用的药物之一,被临床工作者视为抗抑郁治疗的一线治疗。SSRI药物的种 类繁多,当用药者对其中一种药物表现出不耐受时,可换用另外其他的SSRI药物从 而产生相似的抗抑郁作用。患者对SSRI的耐受性比MAOIs和TCA更号,SSRI不良反 应少见,并且因药物过量死亡的可能性小。此外,SSRI还常被用于改善创伤后应激障 碍(PTSD)、焦虑症患者和强迫症患者的症状。SSRI以及其他再摄取抑制剂作为抗抑郁 药物的突出优点是它们可以选择性地针对抑郁症发作涉及的神经递质(包括血清素、 去甲肾上腺素及其前体物质多巴胺)[29]。具体而言,SNRI抑制5-羟色胺和去甲肾上腺


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素的再摄取,NDRI抑制去甲肾上腺素及其前体多巴胺的再摄取,SARI抑制5-羟色胺 的再摄取,此外SARI同时也可以抑制5-羟色胺2A受体。
ECT常被用于难治性抑郁症患者的治疗中,在多数国家和地区ECT被当作药物治 疗失败后的最后选择。尽管ECT在治疗难治性抑郁症过程中表现出可靠、快速、显著 的疗效,但出于对现代ECT技术知识的误解,ECT仍然受到歧视;并且媒体中持续的、 不现实的负面描述也对ECT的使用产生了不利影响;此外ECT的副作用主要是认知方 面的影响,进一步制约了其在临床的应用。随着ECT知识的普及和社会的发展,ECT 将更广泛地用于难治性抑郁症,并作为精神病性抑郁症的一线治疗[30】。
传统抗抑郁药物、心理疗法、ECT在目前的抑郁症治疗中发挥了令人难以忘怀的 基石的作用,但是传统抗抑郁药物存在起效慢、缓解率低等不足之处;心理疗法和 ECT 治疗在实际临床应用中存在诸多限制。这使得临床医生开始探索新的抑郁症治疗方法。
氯胺酮作为一种麻醉剂,在临床麻醉中得到了广泛的使用。2000年,Berman[31】等 人的试点试验发现了谷氨酸能药物氯胺酮的抗抑郁作用,这标志着这一领域的突破, 不仅是因为它的超快速作用,还因为它在其他传统治疗失败时表现出的显著疗效。氯 胺酮作为NMDA受体的拮抗剂,其发挥抗抑郁作用的机理还没有定论,存在多种假说。
氯胺酮可抑制 NMDA 受体介导的自发传播。突触前膜囊泡的自发融合,可自发 释放谷氨酸,导致微小的兴奋性突触后电流(MEPSCs)发生阳,这在调节突触强度和 蛋白质合成中起作用。而叶霉素诱导的可自发释放的囊泡池的选择性耗尽诱导突触电 位发生,从而引起对蛋白质合成抑制的解除,导致海马CA1区突触增强和行为抗抑 郁作用[33】。值得一提的是,氯胺酮对NMDAR-mEPSCs的抑制建立在体内正常水平 Mg2+基础上,这种机制被认为与氯胺酮快速抗抑郁作用的产生有关[34】。
氯胺酮可直接抑制突触外NMDA受体。免疫组化和电生理研究都证实了突触外 也存在着NMDARs[35】。突触外的NMDARs中,尤其是存在于胶质细胞树突上的含有 glun2b的NMDARs,其激活的方式不依赖经典的谷氨酸瞬时释放,而是被突触内低 浓度的谷氨酸长期缓慢激活[36】。氯胺酮特异性地抑制突触外GluN2BNMDARs,从而


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阻止谷氨酸诱导的这些受体的强直激活。能引起锥体神经元兴奋的效应,皮层突触外 glun2b选择性NMDARs的激活通过影响mTOR信号通路减少蛋白质合成,从而使突 触的稳态得以维持I37】;同时,阻断突触外含GluN2B的NMDARs可以通过mTOR依赖 机制抑制蛋白质合成并诱导抗抑郁作用。
BDNF 是一种生长因子,参与调节中枢神经系统的轴突发育、神经元的连接功能 以及突触形成和突触可塑性阴。在抑郁患者中,无论外周或是中枢内给予BDNF都可 产生抗抑郁样效应I39】,BDNF在海马区的过度表达导致对慢性应激的恢复。氯胺酮可 迅速提高海马内的TrkBlO磷酸化水平,并导致BDNF蛋白含量快速增加跑。此外, 氯胺酮使用24h后增加了小鼠海马区突触外BDNF蛋白水平R 1]°BNDF信号被证明是 氯胺酮抗抑郁作用所必需的,氯胺酮未能对特异敲除位于前脑的BDNF基因的小鼠发 挥抗出相应抑郁作用跑,此外,将BDNF中和抗体注射到mPFC内也阻止了氯胺酮发 挥其抗抑郁作用,表明了氯胺酮发挥其抗抑郁作用与BDNF的释放是密切相关的。为 了支持这一点,表达人类BDNFVal66met(Rs6265)单核苷酸多态性的小鼠-特别是 Met/Met携带者-导致BDNF加工和活性依赖性分泌的缺陷,没有表现出氯胺酮诱导的 抗抑郁效果阳。与小鼠的这些发现相似,Laje〔43】等人证明携带Metrs6265等位基因的 主要抑郁症患者对氯胺酮没有反应,进一步表明抗抑郁需要增加BDNF的合成。
大多数关于氯胺酮作为一种抗抑郁药物的作用机制的假说都假定抑制 NMDAR 是其重要作用。然而,越来越多的证据表明,在调节氯胺酮作为抗抑郁药物的独特特 性时,可能涉及其他机制。值得一提的是,氯胺酮发挥抗抑郁作用需要复杂的机制, 单一机制不能完全解释氯胺酮的快速抗抑郁作用,这些机制相互补充、相互完善,从 而导致氯胺酮与众不同的抗抑郁作用。实际上,这些复杂的机制产生的最后的结果就 是皮质-中边缘脑回路中兴奋性突触的持续增强,情绪的恢复和应激反应的维持均受 此影响。但是,在抑郁治疗中氯胺酮即使采用低剂量仍会产生较多副作用,这使得氯 胺酮的长期、广泛应用受到了限制。艾司氯胺酮是氯胺酮两种对映异构体之一,与氯 胺酮和其R-对映异构体相比,艾司氯胺酮具有较少的拟精神活性和较强的麻醉和镇痛


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作用。艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的2倍,在达到相同的临床疗效 时,可减少药物的使用量,并降低不良反应发生率,这为艾司氯胺酮在临床中的应用 提供了保障。目前,针对艾司氯胺酮的快速抗抑郁作用已展开了较多的临床实验,FDA 于 2019年批准了艾司氯胺酮 鼻喷剂在美国的上市,为艾司氯胺酮的临床应用打下了 坚实的基础。但是,艾司氯胺酮在国内的研究尚显缺乏,国内人群使用艾司氯胺酮的 有效性及安全性有待进一步探讨。
综上所述,本研究的目的是探究在我国难治性抑郁症患者中重复静脉注射艾司氯胺 酮的效果和耐受性,为国内难治性抑郁症患者群体提供新的治疗方法,为临床治疗指 出新的研究方向。现总结报告如下。


2. 材料与方法
2.1一般资料 选取2020年6月至2021年6月在安徽医科大学附属巢湖医院精神科 住院治疗的难治性抑郁症患者60例,其中女性38例,男性22例,年龄在18至65 岁之间,ASA分级I -II级。本实验已获得安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会审核 批准,患者本人或家属治疗前已签署知情同意书。
2.2纳入与排除标准
2.2.1纳入标准(1)符合 ICD-10 中的抑郁症诊断标准且无精神病症状;(2)汉密 尔顿(HAMD)抑郁量表评分220分;(3)至少对两种或两种以上的常规抗抑郁药物 治疗无反应; (4)年龄在18-65 周岁;(5)无高血压、糖尿病等内科合并症;(6) 患者或家属签署知情同意书。
2.2.2 排除标准(1)有分裂样精神症状者 ;(2)有摇头丸、氯胺酮等违禁 药物滥用 史 ;(3)有肝肾功能异常、急慢性呼吸系统疾病 及血液系统疾病等;(4)有与麻 醉剂相关的严重不良反应;(5)妊娠或哺乳期妇女。
对于无法配合完成实验,或实验过程中出现严重不良反应的患者剔除实验。实验前 签署知情同意书。
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2.3随机化与盲法 采用随机数字表法对患者进行分组,将患者从1-60进行编号,随 后用电脑随机产生三位数的随机数分别于60例患者对应。将所有随机数按大小顺序 排序,规定1-30号患者进入实验组(S组),31-60号患者进入对照组(C组)。分 组结果对患者保密,由护士将患者引导至治疗间,
艾司氯胺酮由另一名护士配制,于 实验开始前交给负责治疗的麻醉医生。病房护士、麻醉医生对分组结果均不知情。

2.4实验方法
2.4.1实验前准备
(1) 所有进行实验的患者治疗前都要接受精神科和麻醉科医生专业的临床评估, 并且对患者进行相关的体格检查,此外,适当的生化指标检测也是必须的。
(2) 患者在实验前应严格禁食禁水满6小时,排空二便,取出义齿。
(3) 患者入室后常规检测血氧饱和度(SP02)、无创血压(NIBP),开放静脉通 道。
(4) 准备抢救药品:阿托品、间羟胺、肾上腺素等。

2.4.2操作方法
治疗在有心电监护的情况下进行,全程有麻醉医生和护士陪同。患者共进 行 6 次注射治疗, 每周 3 次。 艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司, H20193336,规格:2ml: 50mg)剂量按照0.4mg/kg计算,当体重指数(BMI, kg/m2 ) > 35时,按照患者理想体重计算剂量。输注完成时间为40分钟。对 照组患者输注相关容积的生理盐水。

2.5观察指标
2.5.1汉密尔顿抑郁量表(HAMD):量表前17项得分〉20分可诊断为抑郁 症,得分越高,抑郁程度越严重。本实验采用的是HAMD17-项版本,HAMD-17 的评分是通过半结构化临床访谈确定的,最高分为52分。在这17个项目中, 8个项目按5分制评分(0-4分;0意味缺失, 1意味可疑或轻度, 2意味轻 度至中度, 3意味中度至重度, 4意味非常重度), 9个项目按3分制评分
(0-2分;0意味缺失, 1 意味可疑或轻度, 2意味明确存在)。所有患者均
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在第一次治疗前一天由精神科医生进行评分(分组结果对精神科医生保密), 作为基线评分。 此后每次治疗结束后 4小时进行评分, 共进行 7 此评分。 HAMD评分较治疗前减少〉50%及以上被定义为对艾司氯胺酮应答; MADRS评分V 5分被定义为症状缓解;对艾司氯胺酮应答和症状缓解均被 视为艾司氯胺酮治疗有效。

2.5.2 BDNF:采用酶联免疫吸附法(ELISA )检测患者血清BDNF浓度。所有 患者在治疗前一天由护士抽取空腹静脉血液样本5ml(分组结果对护士保密), 作为基线血液样本,此后每次治疗结束后 4小时抽取患者静脉血液样本 5ml, 置于普通血清管中, 室温下自然凝固 10-20分钟, 置于离心机中离心 20分 钟(3000r/m ),收集上清液2ml,分别置于两个Eppendorf小管中,盖紧封 口,置于-80°C冰箱中保存,待全部标本收集完毕共同检测。 2.5.3血流动力学指标:监测并记录患者入室、治疗 20分钟、治疗 40分钟、 治疗结束后20分钟的心率(HR)、收缩压(SBP )及舒张压(DBP )。

2.5.4不良反应:记录患者治疗过程及治疗后 2小时内出现的不良反应。 2.6统计学方法 采用 SPSS 22.0统计学软件分析。正态分布的计量资料以均 数土标准差(X土s)表示,组间比较采用成组t检验,组内比较采用单因素方 差分析,组内两两比较采用SNK-q检验。计数资料采用率(% )表示,计数 资料比较采用卡方检验, P<0.05 为差异有统计学意义。

3. 结 果
本实验共纳入60例患者,其中S组有一例患者因严重不良反应(自杀行为) 退出实验研究,一例因个人原因提前终止实验,最终完成实验纳入结果分析 的共有 58 例。
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3.1两组患者一般资料比较 本实验共纳入患者58例,其中S组28例,C
组30例,两组患者间的一般资料(性别、年龄、BMI、病程、ASA分级、 受教育程度)的差异无统计学意义(P > 0.05),具有可比性。见表1
表1两组患者一般资料比较(X土s)
Tab 1 The comparison of general conditions of the two groups ( x±s)
男/女
(例) 年龄
(岁) BMI
(kg/m2) 病程
(年) ASAI/
II级 (例) 受教育年限
(年)
S 组(n=28) 12/16 35.63±6.46 23.48±1.27 5.14±3.43 4/24 8.36±3.35
C 组(n=30) 13/17 37.25±7.12 24.13±1.35 5.25±2.97 3/27 9.15±2.79
T/%2 值 0.001 -1.14 -1.87 0.32 0.009 0.47
P值 0.97 0.73 0.75 0.69 0.92 0.77
 
注:S组:艾司氯胺酮组,接受0.4mg/kg艾司氯胺酮;C组:对照组,接受同等容积 生理盐水
3.2两组患者治疗前后HAMD评分比较 两组患者在治疗前的基线HAMD评分差异无 统计学意义(P>0.05) o S组在此后每次评分均显著低于C组,差异有统计学意义(P V0.05)。随着治疗的进行,S组患者HAMD评分持续下降,显著低于C组。 见表 2
表2两组患者不同时间点HAMD评分比较(X土s)
Tab 2 Comparison of HAMD scores between the two groups at different time points ( x±s)
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T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6
S组 47.35± 32.24± 25.33± 20.17± 15.37 ± 9.26± 5.31 ±
( n=28) 7.26 4.15 3.15 2.23 2.13 1.38 1.26
C组 49.47± 42.28± 41.24± 42.37± 41.72 ± 43.37± 42.34
( n=30) 6.84 5.47 5.26 5.83 5.63 6.35 ± 7.13
T值 1.22 1.14 0.75 -0.28 -0.41 -0.49 -0.27
P值 0.73 0.03 0.02 VO. 01 V 0.01 V 0.01 V 0.01
 
注: S组:艾司氯胺酮组,接受0.4mg/kg艾司氯胺酮;C组:对照组,接受同等容积 生理盐水。T0:治疗前一天;T1:第一次治疗结束后4小时;T2:第二次治疗结束后4 小时;T3:第三次治疗后4小时;T4:第四次治疗结束后4小时;T5:第五次治疗结束 后4小时;T6:第六次治疗结束后4小时。
3.3两组患者治疗前后血清BDNF浓度比较 两组患者基线BDNF浓度差异无统计学意 义(P>0.05),治疗后S组患者BDNF血清浓度有所提高,较C组患者血清BDNF 浓度差异无统计学意义(P>0.05)。见表3
表3两组患者治疗前后血清BDNF浓度比较(X土s)
Tab 3 Comparison of serum BDNF concentration between the two groups before and after
treatment ( x±s)
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T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6
S组 2.73± 2.94± 3.17± 3.23± 3.25± 2.98± 3.11±
( n=28) 2.35 2.12 1.87 1.64 1.43 1.68 1.25
C组 2.84± 2.75± 2.62± 2.72± 2.93± 2.58± 2.46±
( n=30) 2.16 2.37 2.25 2.37 2.13 2.17 1.85
T值 1.28 0.25 0.39 0.14 -0.28 0.33 1.27
P值 0.75 0.15 0.18 0.10 0.14 0.13 0.11
注: S组:艾司氯胺酮组,接受0.4mg/kg艾司氯胺酮;C组:对照组,接受同等容积 生理盐水。T0:治疗前一天;T1:第一次治疗结束后4小时;T2:第二次治疗结束后4 小时;T3:第三次治疗后4小时;T4:第四次治疗结束后4小时;T5:第五次治疗结束 后4小时;T6:第六次治疗结束后4小时。BDNF: ng/ml

3.4 两组患者治疗期间血流动力学指标比较 两组患者治疗期间血流动力学指标比较
差异有统计学意义(PV0.05) o见表4
表4两组患者治疗期间血流动力学指标比较(X土s)
Tab 4 Comparison ofhemodynamic indeXes between the two groups during treatment
(x±s)
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指标 组别 T0 T1 T2 T3
HR (次/ S组 73.26±10.35 82.37± 8.28 85.52± 8.36 80.27± 7.63
分)
C组 75.39± 8.15 78.26± 7.28 79.14±6.21 77.47± 8.41
T值 0.33 0.62 -0.18 0.33
P值 0.11 0.01 0.03 0.11
SBP S组 124.14±13.26 135.25± 23.14 138.42±20.35 133.23±15.14
(mmHg)
C组 127.23±15.27 122.21±10.73 125.36±10.24 130.36±13.62
T值 -1.63 -1.32 -1.37 0.87
P值 0.12 0.02 0.01 0.11
DBP S组 74.37± 9.26 77.28±10.24 83.21±8.41 79.64± 9.28
(mmHg)
C组 72.15±8.36 70.32± 8.41 71.48±9.44 75.37±10.52
T值 0.53 0.47 0.25 -1.38
P值 0.11 0.03 0.01 0.13
注: S组:艾司氯胺酮组,接受0.4mg/kg艾司氯胺酮;C组:对照组,接受同等容积 生理盐水。TO:治疗前;T1:治疗20分钟;T2:治疗40分钟;T3:治疗结束后20分 钟。

3.5 两组患者治疗期间不良反应发生率的比较 两组患者治疗期间不良反应发生率差
异无统计学意义(P>0.05),S组不良反应发生率明显高于C组。见表5
表5两组患者治疗期间不良反应发生率的比较(n,%)
Tab 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups during treatment ( x±s)
头晕 头疼 恶心 血压升高 解离
S 组(n=28) 7(25.0) 3(10.7) 6(21.4) 8(28.6) 2(7.1)
C 组(n=30) 2(6.7) 1(3.3) 0(0) 1(3.3) 0(0)
P值 0.049 0.555 0.025 0.022 0.229
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注: S组:艾司氯胺酮组,接受0.4mg/kg艾司氯胺酮;C组:对照组,接受同等容积 生理盐水。

4. 讨论
当前,抑郁症的患病率在世界范围内已达到3%〜5%的高水平,全 球疾病负担调查估计, 抑郁症将在 2020 年成为继冠心病后全世界第二大疾 病负担屮]。在艾司氯胺酮获得批准之前,奥氮平/氟西汀联合用药是美国食品和药物 管理局(FDA)批准用于TRD的唯一药物疗法。此外,迷走神经刺激被FDA批准用 于TRDo抑郁症的治疗方法包括心理治疗、药物治疗和物理治疗,但是,近三分之 一的重度抑郁障碍(MDD )患者在目前可用的治疗中没有得到缓解。虽然 没有严格确切的定义,但TRD通常被定义对连续两次足够剂量和持续时间 的抗抑郁药物治疗无效的MDD患者昭。TRD与认知功能严重受损、并存疾 病相关的风险增加、工作能力下降、自杀风险增加以及护理费用增加有关。 TRD的患病率至少占MDD病例的15-30%,而MDD本身就是最常见的精神 疾病之一,在世界范围内的点患病率为4.7%[46],TRD正在成为公共卫生安 全的主要威胁。
TRD 是一组复杂、多因素和异质性的疾病,整合了神经生物学和环境因 素,降低了对选SSRIs和二线抗抑郁药的敏感性。在这些因素中,趋同的证 据表明谷氨酸能系统具有重要的病理生理作用。最近的证据表明,TRD可能 涉及生命早期对应激的不良适应反应,导致以突触外谷氨酸受体信号通路中 复杂的串扰为特征的干扰,涉及神经胶质细胞重新摄取和释放谷氨酸[47]o广 泛的证据支持使用非典型抗精神病药物作为治疗TRD的可能的辅助治疗[48]o FDA已批准四种非典型抗精神病药物作为MDD的治疗药物:阿立哌唑、奎 硫平缓释剂、布雷克哌唑联合抗抑郁药以及奥氮平联合氟西汀用药。然而,

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在这四种治疗方法中,只有奥氮平联合氟西汀有治疗TRD的指征。对MDD 使用辅助的非典型抗精神病药物可能与显著的副作用相关,如体重增加、静 坐不能和镇静。治疗 TRD 的其他联合疗法包括锂、甲状腺激素、丁螺环酮、 米氮平和安非他酮。 此外, ECT 被认为是 TRD 最有效的干预措施。 然而, STAR*D 试验表明,随着 MDD 采取更多治疗步骤,复发风险更大,急性缓解率更低。 在 STAR*D 试验中,总体缓解率为 67%,每个急性治疗步骤的症状缓解率都在下降。 在第一步后, 36.8%的受试者病情缓解,第二步后降至 30.6%,第三步后降至13.7%, 第四步后降至13%R9]。因此,如何能快速改善抑郁患者抑郁状态并降低相关副 作用的发生率, 是当前抑郁症治疗的重大挑战之一。
近年来,虽然抗抑郁药物的研究取得了长足的发展,仍有相当一部分抑 郁患者未能在当前的药物治疗中得到满意的治疗效果。氯胺酮是一种全身麻 醉剂,由于其半衰期短(180 分钟)、无呼吸抑制和良好的安全性,已使用 了 40 多年 。 然而, 显着的首过消除效应限制了氯胺酮的非麻醉用途。 早 期临床研究表明,亚麻醉剂量的氯胺酮静脉注射对重度抑郁症是快速有效的 [50]。2006年,Zarate【刃等人的一项随机对照试验表明,单次静脉注射氯胺 酮对TRD患者产生了强力而快速的抗抑郁作用,且持续显著1周。在涉及 200多名抑郁症患者的几项随机试验中,氯胺酮的疗效得到了证实和推广[52]。 大多数研究证实,单次给药后抗抑郁药物的作用持续时间有限。与单次输注 氯胺酮相比,重复静脉注射氯胺酮超过 2周与抑郁症状的更大减轻和抗抑郁 作用的持续时间更长相关[53]。此外,在重复静脉注射氯胺酮后,观察到了自 杀意念的显著、持久和迅速的减少。艾司氯胺酮是氯胺酮两种旋光异构之一, 它对NMDA受体有着更强的亲和力,是氯胺酮的2倍,R-氯胺酮的3-4倍, 麻醉与镇痛功效也更强。
综上所述,本实验采取重复静脉注射艾司氯胺酮的方法治疗难治性抑郁 症,S组患者在2周的时间内接受六次艾司氯胺酮注射,剂量为0.4mg/kg,C

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组患者接受生理盐水注射作为空白对照。两组患者在治疗前的基线HAMD 评分差异无统计学意义(P > 0.05 ),随着治疗的进行,S组患者评分逐渐降 低,两组患者评分差异有统计学意义(P < 0.05 ) o S组评分的降低体现出艾 司氯胺酮治疗 TRD 的有效性, 评估实在治疗结束后 4小时内由专业的精神 科医生进行,这验证了艾司氯胺酮抗抑郁作用的快速性。C组患者评分较基 线水平有所下降, 这可能是因为心理暗示和有效的护理工作的作用, 另外, C组患者常规抗抑郁药物并未停止,这可能是其评分下降的另一影响因素。 S组有效率达到68%这与Murrough [54]等人的结果是一致的。
BDNF 是由 BDNF 基因编码的神经营养因子家族中的一种氨基酸组合, 在调节学习、记忆和行为的突触可塑性过程中发挥重要作用[55]o BDNF相关 基因有九个启动子,它们可以分别驱动不同的 BDNF 转录本的翻译,而且不 同的转录本均编码相同的BDNF氨基酸组合[56]o这些不同的BDNF转录本可 能影响BDNF的区域和时间特异性效应。BDNF mRNA的转录可以通过Ca2+ 内流调节,Ca2+通过谷氨酸受体(主要是NMDA受体)和电压门控Ca2+通道来 调节。以前的研究表明,Ca2+能启动转录因子如环磷酸腺苷反应元件结合蛋 白(CREB)和Ca2+反应因子(CARF)与BDNF启动子的结合[57]。染色体空间构 型的变化可以调节依赖活性的BDNF转录,增加了另一种水平的调节-BDNF 合成于神经元和胶质细胞的胞体中,并被运输到神经元终端,在那里被释放。 然而, BDNF 也可以被定向运输到树突,在那里发生 BDNF 的活性依赖的局 部翻译[58]o BDNF首先被合成成前BDNF ( pro-BDNF),后者被切割为成熟 的BDNF,然而,这种转换的确切位置尚不清楚。BDNF的分泌是活动依赖 的,已经证明 BDNF 由突触前和突触后终末分泌,但这两种分泌方式的刺激 强度不同。BDNF合成和运输的细胞生物学是复杂的,仍然是一个悬而未决 的问题。BDNF-TrkB通路在突触可塑性的调节中发挥着不可替代的作用, 这已被许多研究证实。TrkB受体不仅在突触前表达,突触后也有同样的表

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达,BDNF调节神经递质释放和突触后反应的作用已被证明。BDNF与TrkB 受体结合影响了不少于三条的细胞内信号通路[59]。其中一条途径涉及到磷脂 酶C-g(PLC-g),从而导致蛋白激酶C(PKC)的活化。第二个涉及丝裂原活化 蛋白(MAP)激酶,它可以激活RAS,从而导致下游效应。第三个信号通路影 响到磷脂酰肌醇-30OH-激酶(PI3K),它可以激活AKT-mTOR通路,引起一 系列下游反应。如上所述,BDNF-TrkB受体对神经传递和增强突触效能的 调节使通过突触前和突触后机制以多种方式实现的。BDNF通过促进突触前 神经递质的释放,促进幼年动物海马Schaffer侧支的高频活动诱导的长时程 增强(LTP)。将BDNF注入海马也可以在体内诱导LTP。BDNF也可能通过增 加NMDA受体的电导来增加突触后反应。此外,BDNF可以通过减弱抑制 性神经传递间接促进兴奋性传递,例如通过减少GABAA受体的表面表达。 BDNF在神经发育、神经发生和神经递质系统的分化和成熟中起着重要作用, 如大脑应激系统和大脑奖励和动力系统,相关研究表明,这些系统与精神障 碍有关[60]。一些尸体研究显示抑郁症患者的海马和前额叶皮质BDNF表达减 少[61]。 此外, 这种神经营养因子在血液中大量循环, 主要在血小板中循环, 可以使用三种主要的制备技术在外周血液中进行测量:血清、血浆或血小板。 根据抑郁症的神经源性假说,神经发生受到应激刺激的负面调控,主要是由 于强烈的应激对大脑造成的生理伤害,而抗抑郁药物的治疗则对其产生积极 的影响,这些药物可以诱导神经元增殖和存活。抑郁症的病理和治疗建立在 神经发生速率可调节性的基础上。慢性应激对神经内分泌系统的刺激,不仅 能引起糖皮质激素的神经毒性暴露,还能导致产生大量神经毒素,此外,进 一步引起能量能力的丧失,同时还会抑制BDNF的产生,BDNF主要涉及细 胞结构和功能的支持[62]。压力刺激在短期和长期都会对神经发生和其他神经 机制产生不利影响。长期高强度的暴露于压力条件下会造成神经元萎缩并产 生神经毒性从而损害大脑功能,使得神经元功能脆弱,更容易受到其他刺激

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的伤害,导致与认知功能相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)发生变化。经 药物治疗患者或未抑郁组患者血清 BDNF 水平明显高于未服用抗抑郁药物 的抑郁症患者,这提示经抗抑郁治疗后,抑郁患者血清BDNF水平升高。从 BDNF 浓度降低与突触可塑性功能减弱和神经元萎缩的关联中观察到 BDNF 水平与大脑功能相关。同时,升高的BDNF水平与大脑中神经元的存活和分 化有关。事实上,抑郁症的治疗可能与神经可塑性、TRD患者治疗前和治疗 后 BDNF 水平的降低以及这些水平与症状、疗程和不同抗抑郁疗法的变化之 间的关系有关。
神经发生被定义为新的功能性神经元的产生,目前已知发生在两个特定 的神经起源区域,即海马的齿状回和嗅球。这一过程已经在抑郁症的动物模 型和人类中进行了研究[63]o BDNF通过GABA能传递促进海马神经发生,是 神经元发育的重要调节剂。抑郁症患者海马体积的减少支持这样的假设,即 抑郁症与调节成人大脑内神经元可塑性的神经营养因子水平的降低有关。第 一次将BDNF与药物抗抑郁作用关联在一起的研究表明,常规抗抑郁药物以 及ECT提高海马和大脑皮层区域BDNF和TrkB mRNA的表达发生在抗抑郁 药物反应开始的时间内[64]o Siuciak[65]及其同事为了更加直观地探索BDNF在 抗抑郁反应中如何发挥作用,将 BDNF 蛋白直接注入中脑,并在啮齿类动物 中观察到了类似的抗抑郁作用。随后的研究提示,低剂量的BDNF可以在3 天内产生抗抑郁样作用,而这些研究中的BDNF被直接注入海马的DG或 CA3 区, 并不是 CA1 区, 这表明这两个区域可能是 BDNF 发挥抗抑郁作用 的重要脑区[66]。在此后的一项实验中,认为BDNF发挥抗抑郁作用是通过影 响丝裂原活化蛋白激酶(MEK)的TrkB,进而调节细胞外信号调节蛋白激酶 (ERK)功能发挥作用的。值得一提的是,这项实验还观察到,在注射BDNF 后产生了长达 10天的抗抑郁效果, 这已大大超出了蛋白质的降解时间, 这 提示 BDNF 的注射可能引起了一种连续存在的突触可塑性作用,以介导长期


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的 抗 抑 郁 效 果 。
BDNF 在氯胺酮的抗抑郁作用中起着关键作用。 研究表明, BDNF val66val 等位基因敲除抑郁小鼠对氯胺酮反应减弱,并且未发现小鼠抑郁症 状改善。 亚麻醉剂量氯胺酮截断了自发性神经传递(不依赖动作电位的神经 递质释放)抑制NMDA受体,进而抑制了受体内的钙流动,从而阻止真核延 长因子2激酶(EEF2K)的激活。EEF2K只有一种已知底物,真核延长因子 2(EEF2),当它被eEF2K磷酸化时,会停止蛋白质的翻译。先前的体外研究 表明,阻断自发激活的NMDA受体会抑制eEF2K,从而使eEF2的磷酸化水 平总体下降,从而迅速解除对蛋白质翻译的抑制。动物研究表明,小鼠体内 的亚麻醉剂量氯胺酮阻断静息状态下的NMDA受体,以解除对蛋白质翻译 的抑制,导致小鼠海马区BDNF蛋白含量快速升高[67]。给小鼠直接注射eEF2K 抑制剂,可以减弱eEF2的磷酸化水平,快速上调BDNF蛋白的表达,并在 小鼠中出现依靠BDNF大量表达的快速抗抑郁效应,从而证实了这一通路在 快速抗抑郁作用中的重要性。
在本次研究中,BDNF作为氯胺酮治疗TRD患者的一项主要观察指标。 在进行了六次治疗后,S组患者外周血BDNF浓度与基线水平相比,出现了 显著的增加;这验证了上述观点,即BDNF在TRD患者的治疗中起着重要 作用;同时,治疗后的S组BDNF浓度与C组相比也有着明显的提高,但 差异无统计学意义,这可能是因为BDNF很难通过血脑屏障,外周血中BDNF 浓度与mPFC、海马区内的BDNF存在差异,此外,由于C组患者常规抗抑 郁药物的继续使用,可能会对BDNF浓度产生一定干扰。
氯胺酮是R-氯胺酮和S-氯胺酮对映体的外消旋混合物。体外研究表明, 艾司氯胺酮对NMDA受体亲和力比R-氯胺酮更强。已发现艾司氯胺酮的效 力是R-氯胺酮的3-4倍,并且比氯胺酮引起的镇静和认知障碍等不良反应更 少,此外,与R-氯胺酮相比,它产生的拟精神障碍作用更少[68]。虽然亚麻醉


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剂量的氯胺酮和艾司氯胺酮治疗 TRD 的有效性已被大量研究证实, 但对于 接受重复剂量治疗的患者,这种治疗方案的安全性仍然令人担忧。氯胺酮副 作用的生理机制仍然知之甚少。然而,通过全身释放儿茶酚胺介导的直接心 脏抑制效应通常被认为是主要机制画。最近一项涉及60项研究和899名患 者的系统综述描述了亚麻醉剂量的氯胺酮对TRD患者的副作用I70】。在这些 研究中,氯胺酮是通过不同的途径给药的。在60项研究中,38%(n=23)发现 急性心血管改变,如BP和HR增加,这一变化是常见的事件。较少出现的 症状包括心悸、心律失常、胸痛、头晕、低血压和心动过缓。大多数心血管 事件在静脉注射后不久出现。 生命体征在注射后大约90分钟恢复到基线水 平。
在本次实验中,没有患者因心血管副作用而退出研究。在每次治疗过程 中,S组患者的生命体征在给药后120分钟恢复到基线水平。在所有六次治 疗过程中,S组患者平均心率与基线相似,与C组比较,差异有统计学意义。 我们注意到注射艾司氯胺酮后血压有一过性升高,与C组相比,差异有统计 学意义, 并且在治疗当天或两次治疗之间没有明显的心血管不良事件发生。 众所周知,长期重复使用氯胺酮会有副作用的风险⑺]。在啮齿动物模型和氯胺酮滥用 者中可以看到认知障碍、泌尿系统疾病、肝胆并发症和耐受性,然而,这些研究中使 用的氯胺酮剂量远远高于氯胺酮治疗TRD或慢性疼痛的实验阳。本次实验中,除了 血压、心率的变化外, S 组最常 见的不良反应包括头晕(7/28,25%)、头痛(3/28,11%)、 恶心(6/28,21%)和解离(2/28,7%),这与Singh 173】等人的结果一致。患者对艾司氯胺酮耐 受性好,副作用有限;然而,长期使用的效果尚不清楚。虽然越来越多的研究和临床 经验表明艾司氯胺酮可用于TRD患者的治疗中,但艾司氯胺酮在TRD患者长期应用 的安全性和耐受性仍需进一步研究。
本研究存在一定的局限性,首先,试验样本量小,试验结果可能不太适 合推广到大多数人群;再者:试验期间,患者仍继续原来抗抑郁治疗,可能

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会对我们的结果造成影响,但是,氯胺酮与常规抗抑郁药物没有重大的相互作用 [74];最后:我们只关注了患者的短期效果,没有对患者进行长期跟踪,不能证明艾司 氯胺酮对 TRD 的长期疗效。

5. 结 论
综上所述,重复静脉注射艾司氯胺酮可对TRD患者产生快速、可靠的 抗抑郁作用,患者耐受性良好;同时,艾司氯胺酮可引起一些自愈性的不良 反应。 在考虑对 TRD 患者应用艾司氯胺酮时, 应仔细斟酌用药的得失, 谨 慎用 药。
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