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基于医学影像数据的中国早产婴儿脑图 谱构建

发布时间:2023-03-21 10:44
目录
摘要 I
Abstract II
1绪论 1
1.1研究背景 1
1.2研究意义 3
1.3国内外研究现状 5
1.3.1脑图谱发展历史 5
1.3.2成人与儿童的脑图谱构建研究 9
1.3.2婴儿脑图谱构建研究 12
1.3.4 研究述评 15
1.4研究内容 16
1.5研究方法 17
1.6研究创新点 18
2脑图谱构建理论与相关技术 19
2.1医学影像技术 19
2.2脑图谱构建的相关技术 20
2.2.1数据预处理 21
2.2.2图像配准 21
2.2.3脑图谱构建框架 24
3中国早产婴儿脑图谱构建框架设计 28
3.1图像配准算法选择 28
3.2中国婴儿脑图谱构建框架 29
4中国早产婴儿脑图谱构建实践 31
4.1数据采集 31
4.2数据预处理 33
4.2.1格式转换 33
4.2.2图像重定向 33
4.2.3颅骨剥离 33
4.2.4图像去噪 33
4.2.5N4 偏置校正与重采样 34
4.3 标准模板构建 34
4.4 组织概率图构建 36
5中西方早产婴儿脑图谱对比分析 38
5.1中西方早产婴儿脑图谱在形态结构上的差异对比 38
5.1.1数据处理 39
5.1.2结果与分析 40
5.2中西方早产婴儿脑图谱在图像配准中的应用及结果对比 41
5.2.1数据处理 42
5.2.2应用结果对比与分析 43
5.3中西方早产婴儿脑图谱在图像分割中的应用及结果对比 44
5.3.1数据处理 44
5.3.2应用结果对比与分析 45
6总结与展望 46
6.1研究结果 46
6.2研究不足与展望 47
参考文献 49
攻读硕士学位期间发表的科研成果 56
致谢 57
1绪论
1.1研究背景
大脑作为人类最为复杂和精密的器官,有着错综复杂的神经网络,支配着包 括语言、运动、记忆、学习等一切生命活动,更重要的是它与人类健康息息相关。 对大脑的探究始终是自然科学研究中最具挑战的课题。脑科学,从狭义上来说是 属于神经科学领域,主要的任务是研究神经系统内分子水平、细胞水平、细胞间 的变化过程,以及这些过程在中枢神经功能控制系统内的整合作用①。美国神经 科学学会将脑科学的定义扩展为研究大脑的结构与功能的科学,包括认知神经科 学、行为心理学以及脑部疾病研究等。脑科学的研究不仅有着重要的科学价值, 更是在相关疾病的诊断和治疗方面起着极大的临床指导作用②。深入了解大脑结 构与功能后,能够揭秘认知行为和大脑神经机制之间的神秘联系,从而加深对人 类智能的认识和理解,为人工智能的发展与创新提供认知理论基础,如根据人脑 中的神经元连接模式开发了神经网络算法,根据功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究的记忆模式启发式地提出了机器学习的记忆模块, 并逐渐发展为长短期记忆网络(Long Short-Term Memory, LSTM)。人工智能技术 从脑科学的研究中汲取理论创新的发展灵感,脑科学的研究也促进和推动新一代 的人工智能技术和新型信息产业的发展。
现代人工智能技术的研发已经成为了各个国家的重点发展领域,成为了“兵 家必争之地”,而提供了创新理论基础的脑科学研究自然也成为了关注的焦点。 同时,目前神经系统疾病的患病人数不断增加,如阿尔兹海默综合征、帕金森综 合征、孤独性障碍等,造成的社会负担持续加重③。由于缺乏对大脑结构与功能 的全面认识,以及对认知行为与脑功能间关联的认识水平不够,使得对这类神经 系统疾病的治疗与研究受限④。这迫使全球各国纷纷加大对脑科学研究的支持力 度。从上世纪末开始,世界各国大力开展脑科学的研究,提出了各项脑研究计划, 并相继出台了多项政策。美国的创新性神经技术大脑研究计划(Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative) > 欧盟的人类 脑计划(Human Brain Project)>日本的脑计划以及澳大利亚脑计划⑤。我国也在"十
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脑图谱是利用神经解剖学和医学影像学技术收集了大脑结构与功能连接信 息所建立的人脑模型,整合来自不同研究对人脑功能结构的观察结果,描绘出人 脑结构与功能之间对应关系的地图③。是众多学者研究与理解人类大脑结构、功 能与发育变化的重要工具,它整合了用于神经成像研究的先验知识,为研究大脑 的结构形态、功能模块之间的关联以及随时间的发育成熟度等方面提供了重要支 持④。脑图谱定义的标准坐标系,也为大规模、多群体和多模态的脑影像数据分 析与研究提供支持⑤。
脑图谱集成的数据信息为科学家的研究提供了先验知识,帮助研究者对大脑 的结构形态与功能连接形成系统性的认识⑥。脑图谱提供了详细的解剖结构与功 能连接信息,还原了真实大脑结构的空间位置信息,研究者可以对3D化的大脑 进行任意旋转和缩放,便于进一步认真细致观察,获取到感兴趣区域的特征信息 ⑦,这在学习教学⑧、疾病诊断⑨⑩和临床手术等方面有着极高的价值。也可利用脑 图谱定位到感兴区域,研究感兴趣区域随疾病发展的形态和功能关联的变化情况, 观察研究该疾病的发展机制。脑图谱的功能连接网络模式及其形态演变规律可阐 明大脑的工作机理及脑疾病的发生和发展机制,为研究人脑内部复杂的信息处理 过程与高效的组织模式提供有效的途径,为理解脑的信息处理过程及脑的高级功 能开辟新途径,为实现类脑计算和的智能技术奠定基础⑪。
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婴儿通常是指从出生到1岁的小孩,婴儿时期是脑结构与脑功能快速发育的 关键阶段。在这一阶段,感知能力和认知能力开始形成并逐渐完善。但受到数据 技术与方法的限制,实际上对婴儿脑科学的相关研究极少,想要研究中国婴儿脑 结构与发育问题,需要构建婴儿标准脑图谱①。
特别地,当前尚没有中国婴儿脑图谱,有研究表明将脑图谱应用于不同年龄 段、不同性别及不同种群时,常可能产生较大误差。若将中国婴儿脑图像配准到 西方婴儿标准脑图谱上,由于中西方人的大脑结构存在显著差异②,可能导致脑 功能和结构定位的误差甚至错误。因此,亟待为中国婴儿脑科学研究,建立一个 中国婴儿标准脑图谱,以提供客观的、准确的影像学信息,支持进行有关中国婴 儿脑结构与脑发育理论的验证和比较。
1.2研究意义
脑图谱中承载着人类对大脑研究的成果,保存着已知研究中对大脑结构与功 能的表征,是重要的脑科学研究与影像信息学研究工具。由于脑图谱代表了群体 脑结构与脑功能的特征,难以跨种群进行应用③。全球各国相继开展脑计划进行 脑图谱构建的研究,中国脑计划也提出了中国脑图谱绘制的要求。本研究的意义 如下:
(1)完善了中国婴儿脑图谱构建研究。 许多学者就中国人脑图谱构建进行了大量的研究,构建了系列中国人脑图谱。
但这些图谱主要是针对中国健康成人与中国儿童,缺乏针对中国婴儿群体的脑图 谱构建研究。不同年龄与不同种群的大脑结构有所差异,采用不适合的脑图谱开 展脑影像信息学研究容易造成严重误差。本研究采集了合适的中国早产婴儿脑影 像数据,构建了中国早产婴儿脑图谱,并从形态测量、在图像配准任务和图像分 割任务上的应用三个方面对中国早产婴儿脑图谱的有效性进行验证。公开了中国 早产婴儿脑图谱构建框架,为后续中国婴儿脑图谱构建研究提供参考。
(2)促进中国婴儿的病理研究和早期诊断。
脑图谱可以用来进行病例研究。在大规模群体的疾病研究中,借助脑图谱提
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供的标准坐标系,从正负数据集中,识别发现疾病数据集的特有特征,这些特性 可能与发病机理相关。或是先于医学发现了受到疾病影响的脑功能模块,补充相 关疾病的医学知识①。同时,结合脑图谱进行病理研究还有可能发现疾病的早期 标志物,从疾病早期患者的数据集中发现异常区域,找到能够表征早期发病的生 物标识物,为疾病的预防与筛查提供方便。研究中国婴儿脑疾病的完整病理机制, 需要使用中国婴儿脑图谱来辅助分析,识别与定位婴儿脑影像中的异常区域,或 是借助脑图谱来获取定量指标,找出可辅助临床诊断的早期生物标志物,如有学 者对自闭症婴儿的医学影像数据进行分析,构建专用的自闭症婴儿脑图谱,通过 对计算的皮质表面积进行统计分析,发现相较于健康婴儿,自闭症婴儿存在大脑 过生长的问题②。中国婴儿脑图谱的构建有助于研究脑认知行为的神经网络机制, 构建中国婴儿相关脑疾病的早期诊断与干预体系,促进中国婴儿的健康发育。
(3)为中国早产婴儿的脑结构与脑功能研究提供支撑。 脑图谱作为一种介质,类似大脑知识数据库,整合了来自不同研究的信息,
起到了知识融合的独特作用。在开展婴儿的脑结构与脑功能研究时,研究者需要 借助婴儿脑图谱的知识来识别婴儿脑影像中区域的结构和功能信息③。而中国人 的大脑在基因、结构和功能上都有一定的特异性,在研究直接使用西方婴儿脑图 谱难免出现偏差。本研究构建的中国早产婴儿脑图谱为探索中国早产婴儿脑结构 与脑功能间的关系提供了统一框架。根据脑图谱提供的解剖结构知识,研究者可 以绘制中国早产婴儿脑结构与脑功能之间关联网络,有助于研究者深入探索中国 早产婴儿脑发育过程中脑结构与脑功能的变化。
(4)提高中国早产婴儿脑影像的图像分割准确率。
图像分割是进行图像分析的关键步骤。在处理婴儿脑影像时,由于婴儿脑影 像的对比度信息较差,图像质量不高,使用无先验知识的分割方法难以将图像中 不同的脑组织结构准确分割出来,需要借助婴儿脑图谱的先验知识指导分割④。 目前尚未有出适合应用到中国婴儿脑影像数据集的中国婴儿脑图谱,本文基于中 国早产婴儿脑影像数据构建的中国早产婴儿脑图谱,能代表中国早产婴儿大脑的 结构特征,在应用到图像分割任务时,本文构建的中国早产婴儿脑图谱提供了准 确的先验知识,有助于提高中国早产婴儿脑影像分割的准确率。
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1.3国内外研究现状
随着新科学技术的开发应用,以及人类对健康脑科学的研究需求逐渐增强, 脑图谱的构建已成为脑科学研究领域的热门。随着科学技术的不断进步,人类脑 图谱已经由早期的印刷版二维脑图谱发展到现在的数字化三维、四维脑图谱。下 文从脑图谱的发展历史、成人及儿童脑图谱的构建研究和婴儿脑图谱构建研究三 个方面展开综述。
1.3.1脑图谱发展历史
脑图谱的构建最早从文艺复兴时期的维萨里对大脑结构进行详细的描述开 始,构建了大量的大脑解剖图谱。最具代表性的是Brodmann图谱,由德国神经 解剖学家 Korbinian Brodmann 根据细胞构筑特征的特异性尼式染色,在显微镜脑 切片下肉眼观察绘制的,如图 1.1 所示。该图谱将细胞结构相似的区域划分为相 同的脑区,每个大脑半球包括 52 个分区。至今, Brodmann 图谱仍被广泛用于探 究脑皮质结构与功能的关系。
 
图 1.1 Brodmann 图谱
 
早期的脑图谱是基于单一个体的大脑数据构建,并且脑图谱仅具有单一的解 剖结构信息。最早的数字脑图谱是由法国神经解剖学家Talairach和Tounoux①, 根据一位法国女性大脑的解剖结构所创建的 Talairach 图谱。该图谱将大脑前连 合线(anterior commissure, AC)和后连合线(posterior commissure, PC)作为横坐标, 大脑左右半球中线矢状平面与横坐标交点作为零点为大脑定义了一套公共立体 定位坐标系,如图1.2所示,便于其他个体或模态的影像数据在Talairach标准空 间内进行比较分析。引入的 Talairach 公共坐标系对于分析来自不同扫描仪上收 集的数据、多中心研究和荟萃分析都非常有用。但由于 Talairach 图谱的信息来
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自单一受试者,无法保证其结构特征信息的准确性和图谱在大众群体影像上的适 用性。更重要的是,Talairach图谱仅包含大脑左半球的解剖结构,图谱右半球结 构是根据左半球结构镜面复制得到的,而这与人类真实大脑左右半球不对称的事 实有所出入。当将该图谱应用于群体脑影像数据上时,可能混淆部分大脑结构特 征,易造成定位误差。但Talairach图谱仍为当时的脑科学研究提供了极大的帮 助。以 Talairach 空间为基础开发了系列脑影像处理工具包,如 SPM(Statistical Parametric Mapping)和 AFNI(Analysis of Functional NeuroImages)。并为当时的临 床手术一定程度起到了“导航”作用。
 
图 1.2 Talairach 坐标系
 
后续随着科技不断进步,医学成像技术为脑科学的发展提供了重要条件,神 经影像分析方法的创新发展使得对大脑的研究维度与视角不断更新。获取大脑数 据与知识的途径得到扩展,电子计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)、脑 电 波 (Electroencephalogram, EEG) 和 磁 共 振 扫 描 (Magnetic Resonance Imaging, MRI)等非入侵性成像技术可以安全、便捷地捕获到准确的活体脑部信息,从而 脑图谱研究也从基于尸体解剖信息发展为基于活体影像学数据。为克服Talairach 图谱信息来源单一的缺陷,得到描述更精准、信息量更大和分辨率更高的脑图谱, 加拿大蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)基于群体样本 的脑部医学扫描影像数据,利用平均化技术,在采集了 305 名受试者的脑部扫描 数据的基础上,构建了具有群体代表性的脑图谱MNI305,也定义了 MNI标准 空间①。利用MNI空间可以准确描述大脑结构的位置且不受不同个体间大脑大小 或形状差异的影响。由于MNI空间与Talairach空间不同,坐标系零点不一致, 整体来说MNI比Talairach更大一点。有部分学者便构建了 MNI空间与Talairach 标准空间的转换通道,方便数据在这两个坐标系中进行转换,能够适应更多样化 的研究任务。
从下图1.3中看出MNI305脑图谱存在图像模糊的问题,后续为了得到更高 分辨率的脑图谱,对单一受试者进行了多次扫描,再将得到的高分辨率脑影像与
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MNI305 图谱多次配准,将高清晰度的脑影像映射到 MNI 标准空间后再进行重 采样,并平均化图像强度,得到新的脑图谱Colin27①。Colin27提供了更精细的 解剖学细节,具备清晰的脑组织边缘,有助于展示解剖结构与具体功能的连接网 络。但Colin27未解决单一受试者数据的问题,再加上对基于群体的高分辨率脑 图谱的需求不断增加,因此在MNI305基础上,采集了新的152名受试者的脑影 像数据,利用统计概率方法构建了 MNI152 图谱,脑图谱的内容也进行了相应的 扩充,增加了 T2加权像图谱、质子密度加权像图谱。同时MNI152也是脑成像 国际联盟(International Consortium for Brain Mapping, ICBM)的公认模板,故也称 为ICBM152②。图谱提供了从头顶到小脑底部的详细解剖结构信息,已被用作 SPM和FSL(FMRIB Software Library)等常用神经成像分析工具的标准模板③。
 
 
图 1.3 MNI 空间系列图谱
在构建了具有高清晰度的基于群体的脑图谱基础上,标签图谱得到了发展。 标签图谱上记录了大脑解剖结构的信息,通过标签图谱又可以有效地将医学影像 进行分割识别,定位到感兴趣的解剖结构区域,这在功能磁共振的研究中具有重 要的价值④。通过标签图谱才能自动定位到解剖结构的位置,方便对大脑解剖结
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图 1.4 AAL 图谱 ( 分层视图 )
 
从传统的基于单一个体的尸体组织标本上利用细胞组织构筑绘制的脑图谱, 发展为基于群体活体医学影像的构建的脑图谱。脑图谱相关定义与理论也逐渐得 到完善。一般来说,一组完整的基于群体的脑图谱通常包括定义空间坐标系的强 度模型,即灰度平均图像(也称为标准模板),用作图像空间标准化的配准参考, 一组用于指 导灰质(Gray matte, GM)、白质(White matter , WM)和 脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF)分割的组织概率图(Tissue Probability Maps, TPM),再加 上用于结构标记的标签图谱(也称分割图谱尸,见图1.5。
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图 1.5 完整的基于群体的脑图谱的组成
1.3.2成人与儿童的脑图谱构建研究
脑图谱是基于人脑影像构建的具有代表性的人脑模型,来自多个对象的脑影 像可以合并形成一个脑部图像库,即脑图谱,用于显示研究群体的整体或区域性 脑部结构形态特征①。随着脑研究计划在各个国家的发展深入,不断有研究表明 性别,地域,年龄等不同的因素都会影响大脑的形态和结构。构建针对特定人群 的脑图谱也成为各国研究学者的研究焦点②。韩国研究者们召集了 78名右撇子参 与者,按照性别分为两组,并划分了中青年与老年两个年龄段,共构建了针对性 别与年龄的四组韩国标准大脑图谱。同时在将生成的韩国标准脑图谱与MNI-152 图谱进行比较时,发现其长度减小了 10%,高度减小了 9%③。Bhalerao等人④也 基于 157 名健康印度人的 T1 加权影像数据,采用迭代配准的图谱构建方法,创 建了印度脑图谱。并用15名参与者的MRI数据组成测试集验证了针对特定人群 的图谱在图像配准上的优势。
有研究表明由于基因和文化因素,造成了东西方人脑结构形态存在明显差异。
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④Bhalerao G V, Parlikar R, Agrawal R, et al. Construction of population-specific Indian MRI brain template: Morphometric comparison with Chinese and Caucasian templates[J]. Asian journal of psychiatry, 2018,35: 93-100. 再加上中国对科技研发的重视程度加深,对脑科学、认知科学的研究投入也越来 越大。在近十年,脑科学研究飞速发展,诸多学者基于国内大数据量的脑影像数 据构建了系列中国数字脑图谱,为中国脑科学进步发展奠定基础①。借鉴了国外 脑图谱构建经验,针对中国人群,Tang等学者②选取56名平均年龄为24岁的中 国男性,采用非线性迭代配准的构建框架生成了 Chinese-56脑图谱,以适应中国 人脑研究需求。再通过形态学测量方法,表明了高加索人脑图谱和中国人脑图谱 存在显著差异。同年,为精确地从脑功能研究中洞察中国人大脑机制,采集了 100 位健康国人的高分辨MRI结构像,构建了 Chinese-100图谱,并与基于西方人脑 数据的ICBM-452图谱相比较,发现中国人大脑相对短而宽③。有针对性的脑图 谱的出现为了解中国人大脑的结构与功能,研究中国脑发育等提供了帮助。李均 等学者④旨在为中国青年(20-30周岁年龄段)群体提供更精准的标准公共空间,采 集了 50名年龄段为 19-30岁的国内健康无遗传病史的成年志愿者的高分辨率 MRI大脑图像,组合线性与非线性配准算法构建大脑图谱(CN-50脑图谱)。并使 用体积分析方法,计算全脑覆盖率与MNI-152进行对照分析,对构建的CN-50 进行评估。
但上述脑图谱均是基于有限的样本量构建的,考虑到中国的大人口量,以上 脑图谱都存在代表性不足的问题(部分数据不包括女性或数据年龄跨度较小),以 及上述图谱均是静态的,没有针对年龄和性别分别构建特定的脑图谱。为了获得 根据代表性的中国健康成人脑图谱,有学者首先进行了一个试点实验,采集了 1000 名健康成人(18-70 岁)的 T1 加权成像进行脑图谱开发, 使用基于 HAMMER(弹性配准的分层属性匹配机制)的图像配准方法,分性别和年龄段构 建了十个针对不同年龄和性别的中国脑图谱(年龄段18-30、 31-40、 41-50、 51-60 和61-70的男性/女性),代表了不同年龄和性别的中国人群的大脑特征⑤。但由于 构建过程中存在临时模板选择偏差和多中心数据处理的偏差,该图谱未在实际中 得到更多应用。随后便开发了更为完善的Chinese-2020代表了整个群体的统计中 国大脑模板(SCBT)。Liang等研究学者⑥与全国15家医院合作,采集并筛选了
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④李均,蒋帆,魏乐,等.基于磁共振图像构建中国人脑模板[J].中国医学物理学杂志,2017,34(06): 614-618.
⑤Wang X, Chen N, Zuo Z, et al. Probabilistic MRI brain anatomical atlases based on 1,000 Chinese subjects[J]. PloS one, 2013,8(1): e50939.
⑥Liang P, Shi L, Chen N, et al. Construction of brain atlases based on a multi-center MRI dataset of 2020 Chinese adults[J]. Scientific Reports, 2015,5(1): 18216.
2020 名受试者的高质量大脑结构影像,年龄范围从 18 到 76周岁,涵盖了各个 地区的汉族人口,以更细粒度的五年为年龄间隔,生成了 20 至75 岁年龄组的 12 个脑图谱。为避免再次出现多中心数据的偏见,采用直方图匹配方法解决了 由于不同医院使用的采集设备不同而引起的强度分布差异问题。而超过 2000 的 大样本量数据,包含丰富的脑部结构特征,也更具有代表性,能客观地反映了中 国汉族正常成人大脑的特征。选择平均化图像作为临时模板消除数据偏见,并使 用核回归方法处理年龄分布不均的潜在问题。将生成的图谱与国际成人脑图谱进 行比较,结果显示Chinese2020更适用于中国人的大脑研究,其中SCBT-30更 能代表整体中国人脑的形态结构。 Chinese2020 是基于一批多中心大样本量的数 据集构建的,具有广泛代表性,客观、准确地描述了中国人群大脑的结构与功能 特征。同时 Chinese-2020 是一组动态脑图谱,针对不同年龄与性别分别构建了对 应的图谱,方便用于脑发育与老化的研究。目前Chinese-2020已经被应用于阿尔 兹海默综合征①、帕金森综合征②、脑血管病等疾病的影像学分析研究,用于对 fMRI、弥散张量影像、结构MRI等多模态MRI数据的形态分析与融合研究,为 深入认识脑部疾病提供了独特的视角与丰富的证据。
在 2016年,中国脑科学更是取得了突破性的进展,通过六年努力,联合国 内外研究团队最新绘制出的一套全新的人类脑网络图谱,不同于传统的解剖结构 信息,而是以脑结构与功能连接信息为基础,划分出更为精细的脑区亚区,并描 绘了脑区亚区之间的多模态连接模式,具有精准的边缘定义,第一次建立了宏观 尺度上的活体全脑连接图谱,有助于研究大脑与行为间的复杂关联,也为临床分 割手术提供更精密化的定位指导③。
随着成人脑图谱研究及构建经验不断积累,针对更多特定人群的图谱研究也 相继开展。Wilke(2002年)等人④研究表明,与使用成人模板相比,使用小儿模板 对儿童的脑影像进行归一化处理可减少非线性局部变形,保留更多的特征细节。 自此之后,针对不同年龄段的儿童脑图谱相继出现。 Wlike 等人⑤使用 5 至18 岁 儿童的大脑结构影像创建了小儿脑图谱(CCHMC1),该图谱得到了广泛的发展与 应用,并证明了使用成人图谱和先验概率对儿童数据进行图像配准可能导致的不
①欧阳丽蓉,廖伟华,周高峰,等.基于中国人脑图谱Chinese2020配准的阿尔茨海默病患者静息态 fMRI[J]. 中国医学影像技术, 2019,35(01): 9-14.
②贾秀琴,高帅,张卫国,等.中国人群帕金森病患者灰质萎缩:采用中国人脑图谱Chinese2020的基于 体素的形态学研究[J].中国医学影像技术,2019,35(01): 4-9.
③唐琳.脑网络组图谱:认识大脑的全新利器[J].科学新闻,2017(01): 28-29.
④Wilke M, Schmithorst V J, Holland S K. Assessment of spatial normalization of whole-brain magnetic resonance images in children[J]. Human Brain Mapping, 2002,17(1): 48-60.
⑤Wilke M, Schmithorst V J, Holland S K. Normative pediatric brain data for spatial normalization and segmentation differs from standard adult data[J]. Magnetic Resonance in Medicine, 2003,50(4): 749-757.
良结果。Uchiyamaa等研究者们①招募了 45名6至9岁的参与者儿童,筛选出无 精神病或神经系统疾病史,智力健全,身高、体重、头围均在均值范围内的健康 儿童。将这些儿童MRI影像与西方成人脑图谱图像进行了对比,发现大脑的前 后直径与高度存在较大差异。并创建了日本小儿标准大脑图谱。将其与MNI图 谱进行了比较后,认为针对特定人群的标准大脑图谱应用于儿童脑影像分析能得 到更好的结果。国内在儿童脑图谱方面也卓有成效。Xie等人②基于138位年龄 在8-16岁之间的中国儿童的结构MRI图像数据,以2年为间隔生成了一系列儿 科脑图谱。最新的脑图谱研究基于328位6-12岁认知正常的中国儿童的高质量 T1加权和T2加权MRI图像,以1岁为间隔创建了一组特定年龄的中国儿科 (CHN-PD)脑图谱③。CHN-PD脑图集包括不对称和对称模板,针对不同性别的标 准模板和组织概率图谱。均为后续针对儿童的脑科学研究和医学影像分析研究奠 定了基础。
1.3.3婴儿脑图谱构建研究
常用的脑图谱主要是基于健康成人的脑部MRI数据构建的,但这类通用脑 图谱可能不适合用于部分特定人群。若是将成人脑图谱或儿童脑图谱应用于婴儿 脑影像数据上,可能得到质量较差的处理结果,或是由于脑图谱信息的不匹配造 成婴儿脑影像数据特征信息的丢失,进而对后续的定量分析造成负面影响。所以 为了实现广义上无限制的脑科学研究,需要构建针对婴儿、儿童、老人、阿尔茨 海默症患者、自闭症患者等特定人群的脑图谱④。使用合适的脑图谱能够有效提 高以脑图谱为基础的数据处理结果质量,减少数据信息损失,将有助于对研究对 象的检测和分析⑤。
婴儿通常是指从出生到1岁的小孩,婴儿时期是大脑发育的关键时期⑥,此 时大脑正经历着巨大的变化,大脑的结构、功能和连通性将会发育完整与成熟。 足月的新生儿大脑体积仅占成人大脑体积的三分之一,出生后的一年时间内,结 构逐渐发育完善,语言运动等功能模块相继形成,到 1 岁时脑容量基本可以翻倍
①Uchiyama H T, Seki A, Tanaka D, et al. A study of the standard brain in Japanese children: Morphological comparison with the MNI template[J]. Brain and Development, 2013,35(3): 228-235.
②Xie W, Richards J E, Lei D, et al. The construction of MRI brain/head templates for Chinese children from 7 to 16 years of age[J]. Developmental Cognitive Neuroscience, 2015,15: 94-105.
③Zhao T, Liao X, Fonov V S, et al. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population[J]. NeuroImage, 2019,189: 55-70.
④Guoyuan Y, Sizhong Z, Jelena B, et al. Sample sizes and population differences in brain template construction[J]. NeuroImage, 2020,206:116318.
⑤Mandal P K, Rashima M, Dinov I D, et al. Structural Brain Atlases: Design, Rationale, and Applications in Normal and Pathological Cohorts[J]. Journal of Alzheimers Disease, 2012, 31(s3):S169-S188.
⑥Oishi K, Chang L, Huang H. Baby brain atlases[J]. NeuroImage, 2019,185: 865-880.
①。此发育过程中的大脑蕴含了大量的有价值的信息,部分脑部疾病的病因就在 于婴儿时期大脑发育不足或出现发育异常。例如曾有研究发现婴儿自闭症与患者 2岁前皮质表面积的过度增长有关②。这表明如果在婴儿期能根据脑部扫描图像 中的标志物来识别大脑早期发育轨迹的异常,就可以有针对性地设计干预策略、 改善预后甚至预防疾病发作。婴儿脑图谱的构建将有助于进一步探究大脑的发育 过程和规律以及不同发育阶段的形态结构与功能连接的差异。另外还可以利用脑 图谱对婴儿的脑发育成熟度进行评价与打分,动态监测健康婴儿早期发育轨迹的 发展与变化,尽早发现脑发育不足、发育迟缓等异常情况。
婴儿脑图谱是进行婴儿脑结构、脑功能以及相关疾病探索研究的重要基础, 能为婴儿脑科学基础研究及相关临床应用的发展提供支持③。根据绘制脑图谱使 用的大脑结构特征,脑图谱可分为了体积脑图谱和表面脑图谱(也称皮质脑图谱)。 本文主要针对婴儿体积脑图谱进行研究,下文仅对婴儿皮质脑图谱进行简要介绍。 大脑皮质指的是包裹在大脑外侧的神经组织层,具有沟和回是它最为显著的两个 解剖特征。 Alexander 等人④通过在新生儿脑影像中 复刻成人皮质 图 谱 Desikan-Killiany,构造一个与DK图谱相兼容的新生儿皮质图谱,方便进行新生 儿与成人的纵向研究。采集了 10 个新生儿的高分辨率 T2 加权影像,结合手动 和自动的方法实现全脑的解剖结构分割,划分出100 个大脑区域,最后构建出包 含皮质和皮质层下区域详细轮廓的脑图谱,称之为 M-CRIB 图谱。之后陆续对成 人DKT图谱进行优化,删除DKT图谱内分边界不明确的区域,并对小部分脑区 边界进行了修改,将大脑皮质的结构表征得更为清晰。研究者们也将 M-CRIB 图 谱进行了相应的优化,根据 DKT 中删除优化方案,在 M-CRIB 图谱的对应区域 进行对应的删除和修改,扩大了与成人DKT图谱的兼容性,生成新的M-CRIB 2.0 图谱⑤。该图谱有着更多与成人DKT图谱相对应的标识,因此具有更高的准确性。 为专门针对婴儿皮质组织进行研究,Adamson等人⑥在新生儿M-CRIB和M-CRIB 2.0 图谱的基础上,将表征新生儿皮质结构特征的部分分割出来,构成了表征婴 儿皮质组织特征的婴儿图谱M-CRIB-S,并在58名健康新生儿构成的数据集上
①Knickmeyer R C, Gouttard S, Kang C, et al. A Structural MRI Study of Human Brain Development from Birth to 2 Years[J]. Journal of Neuroscience, 2008, 28(47):12176-12182.
②Hazlett H C, Gu H, Munsell B C, et al. Early brain development in infants at high risk for autism spectrum disorder[J]. Nature, 2017,542(7641): 348-351.
③宋丽梅.胎儿和婴幼儿脑图谱的创建及在脑连接研究中的应用[D].济南:山东大学,2019.
④Alexander B, Murray A L, Loh W Y, et al. A new neonatal cortical and subcortical brain atlas: the Melbourne Children's Regional Infant Brain (M-CRIB) atlas[J]. NeuroImage, 2017,147: 841-851.
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⑥Adamson C L, Alexander B, Ball G, et al. Parcellation of the neonatal cortex using Surface-based Melbourne Children's Regional Infant Brain atlases (M-CRIB-S)[J]. Scientific Reports, 2020,10(1): 4359. 进行了测试,证明了分割出的婴儿皮质图谱在指导婴儿皮质研究方向有着较好的 效果。
表 1.1 婴儿体积脑图谱构建研究
图谱名称 、r" 一
MRI 扫描年 龄 数据模态 脑图谱 文献
标准
模板 组织概
率图 标签
图谱
婴儿脑图谱 7 39-42 周 T1 加权成像 Kazemi 等人
① (2007)
JHU 婴儿脑图谱 20 28-41 周 T1-w, T2-w, Oishi 等学者
DTI ② (2011)
动态4D婴儿脑图 153 29-44 周 T2 加权成像 Kuklisova-M
urgasova 等
人③ 2011
UNC 婴儿 0-1-2 95 纵向 0,1,2 T1 加权成像, Shi 等学者④
脑图谱 T2 加权成像 (2011)
多通道4D婴儿脑 204 26.7-44.3 周 T1 加权成像, Serag 等 人⑤
图谱 T2 加权成像 (2012)
六岁婴儿脑图谱 60 177-230 天 T1 加权成像 Akiyama 等 人⑥ (2013)
UNC 婴儿 35 纵向 T1 加权成像, Zhang 等人⑦
0-3-6-9-12 脑图谱 0,2,6,9,12 月 T2 加权成像 (2016)
注:J表示在研究中已构建
本文主要针对婴儿体积脑图谱的构建进行研究。整合了婴儿大脑皮质下组织 结构特征的脑图谱被称为婴儿体积脑图谱。2007年Bhatia等人⑧提出了分组组合 的分割和配准算法,采用迭代最大期望框架为1 岁和2岁婴儿构建了基于人群的 三维平均MRI图谱,旨在量化研究1-2岁间大脑组织的生长发育。Ataye等人⑨采
①Kazemi K, Moghaddam H A, Grebe R, et al. A neonatal atlas template for spatial normalization of whole-brain magnetic resonance images of newborns: Preliminary results[J]. Neuroimage, 2007, 37(2):463-473.
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③Kuklisova-Murgasova M, Aljabar P, Srinivasan L, et al. A dynamic 4D probabilistic atlas of the developing brain[J]. NeuroImage, 2011,54(4): 2750-2763.
④Shi F, Yap P, Wu G, et al. Infant brain atlases from neonates to 1- and 2-year-olds[J]. PloS one, 2011,6(4): e18746.
⑤Serag A, Aljabar P, Ball G, et al. Construction of a consistent high-definition spatio-temporal atlas of the developing brain using adaptive kernel regression[J]. NeuroImage, 2012,59(3): 2255-2265.
⑥Akiyama L F, Richards T R, Imada T, et al. Age-specific average head template for typically developing 6-month-old infants[J]. PloS one, 2013,8(9): e73821.LE
⑦Zhang Y, Shi F, Wu G, et al. Consistent Spatial-Temporal Longitudinal Atlas Construction for Developing Infant Brains[J]. IEEE transactions on medical imaging, 2016,35(12): 2568-2577.
⑧Bhatia, Kanwal K, Aljabar, Paul, Boardman, James P, et al. Groupwise combined segmentation and registration for atlas construction. [M]// Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention 一 MICCAI 2007. Springer Berlin Heidelberg, 2007.
⑨Altaye M, Holland S K, Wilke M, et al. Infant brain probability templates for MRI segmentation and 集了 77名9〜15个月大小的婴儿的高质量的T1加权成像数据,比较了基于成 人/儿童先验信息与无先验信息两种婴儿脑图谱构建流程的结果,并量化了构建 的婴儿脑图谱与成人MNI图谱和儿童CCHMC1图谱之间的差异程度。由于婴儿 阶段大脑的快速发育,在不同时间点的婴儿大脑的结构形态表现差异较大。为了 满足婴儿脑科学研究中对婴儿时期不同时间点的脑科学研究需求,相继有研究学 者开发出一些特定年龄的婴儿脑图谱、纵向时间婴儿脑图谱以及动态婴儿脑图谱。 在上表 1.1 中总结了部分常用的公开的婴儿脑图谱构建信息,为婴儿脑影像分析 研究提供了匹配度更高的脑图谱支持。
上述婴儿脑图谱的构建促进了婴儿脑科学研究和婴儿影像信息学研究的创 新进步,帮助更深入地理解婴儿大脑的快速发育过程,以及其结构形态的变化。
1.3.4研究述评
婴儿脑图谱是量化构建婴儿大脑的正常发育模型,进行婴儿脑科学研究的关 键工具①,使用脑图谱来辅助定位大脑的功能部位,然后再借助量化工具对婴儿 脑影像进行分析,辅助医生进行临床诊断,来判定婴儿是否需要额外的医疗照顾。 通过对已有文献进行分析,可以发现在中国婴儿脑科学领域存在以下问题。
缺乏基于中国婴儿脑影像数据构建的中国婴儿脑图谱。受到医学数据隐私保 护和科学数据共享率偏低等因素的影响,国内的脑科学研究开展时间较晚。与国 外相比,国内脑图谱构建研究的全面性不足,在针对特定人群的脑图谱构建方面 有所缺失。具体而言,中国在成人和儿童脑图谱构建方面已经有了较为成熟的研 究成果,已构建了基于上千群体的中国健康成人脑图谱Chinese-2020②和基于大 样本群体数据构建的中国儿童脑图谱CHN-PD③。但在0-1岁的婴儿脑图谱领域, 相比于国外公开的多维度和多模态婴儿脑图谱,国内仍缺乏构建中国婴儿脑图谱 的相关实践,仅有极少学者④就现有的婴儿脑图谱类型进行了介绍,阐述了婴儿 脑图谱在图像分割处理中的具体应用,但仍为涉及具体实践。且由于中西方人大 脑结构形态的差异,基于西方人脑数据构建的脑图谱在中国人群体上应用易造成 定位和识别误差。使用不合适的脑图谱会导致图像配准结果较差,出现过度形变 的问题,成人与儿童脑图谱不适合应用在婴儿脑影像数据集上⑤。再加上,由于
normalization[J]. NeuroImage, 2008,43(4): 721-730.
①Oishi K, Chang L, Huang H. Baby brain atlases[J]. NeuroImage, 2019,185: 865-880.
②Liang P, Shi L, Chen N, et al. Construction of brain atlases based on a multi-center MRI dataset of 2020 Chinese adults[J]. Scientific Reports, 2015,5(1): 18216.
③Zhao T, Liao X, Fonov V S, et al. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population[J]. NeuroImage, 2019,189: 55-70.
④林岚,吴玉超,宋爽,等.婴儿脑MRI图谱的研究和应用进展[J].医疗卫生装备,2019,40(01): 1-4.
⑤Shi F, Yap P, Wu G, et al. Infant brain atlases from neonates to 1- and 2-year-olds[J]. PloS one, 2011,6(4): 东西方人的大脑在结构与形态上存在显著差异①②,公开的西方婴儿脑图谱难以跨 种群进行应用,导致在中国婴儿脑科学研究领域中,缺乏由中国婴儿脑图谱提供 的公共坐标系作为标准,研究多被限制于小样本数据,中国婴儿脑科学研究整体 发展较慢。但随着中国脑科学研究计划的不断推进与深入,对特定年龄,婴儿脑 图谱的需求也越来越强烈。因此,建立表述中国婴儿大脑特征的中国婴儿脑图谱 是十分必要的。
1.4研究内容
脑图谱在脑科学和影像信息学研究中有着重要作用,能帮助理解大脑的解剖 结构与功能连接的特征信息③。能在图像分割和图像配准的两大图像处理任务中 提供先验知识,有效提高算法效率和准确性。本文从脑图谱的发展历史,成人及 儿童脑图谱构建和婴儿脑图谱构建三个方面对国内外脑图谱的相关研究进行了 概述。总结国内研究现状,发现存在缺少用于婴儿脑科学研究的中国婴儿脑图谱 的问题,但在中国婴儿脑影像数据上使用西方婴儿脑图谱,有可能因为中西方人 大脑结构差异,造成识别与定位的误差。针对现有问题,本文主要的研究内容以 下:
(1)设计了适合于中国早产婴儿脑影像数据的中国早产婴儿脑图谱构建框 架,以采集早产婴儿临床脑影像数据为数据源,初步构建了中国早产婴儿脑图谱。 根据预实验,选择研究的数据类型,选择合适的算法与工具执行脑图谱构建流程。 根据理论基础部分总结的脑图谱构建方法,考虑构建框架的使用频率、使用场景、 以及构建结果,设计了中国早产婴儿脑图谱的构建框架,使用从医院采集的中国 早产婴儿临床脑影像数据,初步构建了中国早产婴儿脑图谱,为中国婴儿脑科学 研究和婴儿脑影像学分析的深入发展、和中国婴儿脑发育模型的构建奠定基础。
(2)从形态结构角度将本文构建的中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑 图谱进行对比分析,对比结果表明中西方早产婴儿大脑的存在形态结构差异,归 纳总结了中国早产婴儿的大脑形态结构特征,并结合前人研究,分析了中西方早 产婴儿大脑在形态结构上的差异与中西方儿童大脑在形态结构上的差异存在不 同的原因。再将本文构建的中国早产婴儿脑图谱与公开的西方早产婴儿脑图谱在
e18746.
①Lee T O , Hwang H S , Salles A D , et al. Inter-Racial, Gender and Aging Influences in the Length of Anterior Commissure-Posterior Commissure Line[J]. Journal of Korean Neurosurgical Society, 2008, 43(2):79-84.
②Jordan B, Farid A R M, Anne R G, et al. Population differences in brain morphology and microstructure among Chinese, Malay, and Indian neonates[J]. PLoS ONE, 2012, 7(10):e47816.
③李博文.三维数字化人脑图谱的构建及其应用[D].上海:上海交通大学,2008. 图像配准任务和图像分割任务上的应用进行对比研究,验证本文构建的中国早产 婴儿脑图谱的有效性。进一步论证基于中国早产婴儿脑图谱有助于推进中国婴儿 脑科学研究的发展和国内婴儿脑影像分析研究的创新进步。
本研究一共分为六章,各章的主要内容为:
第一章 绪论。从脑科学和脑研究计划的发展,脑图谱在脑科学研究中的重 要作用以及中国婴儿脑科学研究的困难三个层面阐述了本文的研究背景。介绍了 本文的研究意义。从脑图谱的发展历史、成人与儿童脑图谱构建以及婴儿脑图谱 构建研究三个方面进行文献综述,随后概述了本文的研究内容和研究方法,最后 总结了本文的创新点。
第二章 脑图谱构建理论与相关技术。对脑图谱构建中常用的医学影像技术 进行阐述,介绍了医学影像数据的特点。然后对脑图谱构建主要涉及的数据预处 理技术、图像配准技术和脑图谱构建框架进行总结和梳理。为后续的中国早产婴 儿脑图谱构建框架的设计提供重要的理论基础。
第三章 中国早产婴儿脑图谱构建框架设计。根据上文归纳总结脑图谱构建 理论与相关技术和文献调研的结果,结合实际数据情况,设计了适合本研究中国 早产婴儿脑影像数据的中国早产婴儿脑图谱构建框架,并对设计思路进行阐述。
第四章 中国早产婴儿脑图谱构建实践。从医院采集临床早产婴儿脑影像数 据,根据中国早产婴儿脑图谱构建框架,对采集的数据进行预处理操作等多项操 作,再将数据应用到脑图谱构建框架上,构建出包含标准模板和组织概率图的中 国早产婴儿脑图谱。
第五章 中西方早产婴儿脑图谱对比分析。使用公开的西方早产婴儿脑图谱 与本文构建的中国早产婴儿脑图谱,从形态结构、在图像配准任务和图像分割任 务上的应用三个方面进行比较分析。验证了中国早产婴儿脑图谱在处理中国早产 婴儿脑影像数据上的有效性。
第六章 总结与展望。回顾全文工作,对主要的工作内容和研究结果进行总 结。并指出本文研究的局限和不足,并对后续中国婴儿脑图谱的相关研究做出展 望。
1.5研究方法
本文梳理并总结脑图谱的构建理论和相关技术,设计了中国早产婴儿脑图谱 构建框架,基于中国早产婴儿医学影像数据,初步构建了中国早产婴儿脑图谱, 并与西方早产婴儿脑图谱进行对比分析,对中国早产婴儿脑图谱的有效性进行验
证。采取的研究方法主要分为三种:
(1)文献调研法。收集目前国内外相关文献,对脑图谱的发展历史、成人及 婴儿脑图谱构建和婴儿脑图谱构建三个方面的研究成果进行梳理,总结当前中国 婴儿脑科学研究中遇到的问题,点名构建中国婴儿脑图谱的重要性。通过分析国 内外相关文献,了解脑图谱构建的理论与相关技术,为本研究提供理论和方法的 指导。
(2)实验分析法。主要体现在文章的第四章和第五章,根据预实验选择合适 的研究数据,再依照第三章设计的中国早产婴儿脑图谱构建框架,应用于采集的 中国早产婴儿医学影像数据,初步构建了中国早产婴儿脑图谱。并将本文构建的 中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑图谱应用到图像配准任务与图像分割任 务,通过实验结果来验证了本文构建的中国早产婴儿脑图谱的有效性。
(3)对比分析法。将本文构建的中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑图谱, 从形态结构、在图像配准任务和图像分割任务上的应用三个方面进行对比分析。 分析结果证明了中西方早产婴儿脑图谱存在显著差异。对应用结果进行对比分析, 论证了相较于西方早产婴儿脑图谱,本文构建的中国早产婴儿脑图谱在处理中国 早产婴儿脑影像数据具有优势。
1.6研究创新点
本研究的研究创新点可总结为以下两点:
(1)基于中国早产婴儿的医学影像数据,初步构建了中国早产婴儿脑图谱。 本文针对当前国内尚未提供用于中国婴儿脑科学研究的婴儿脑图谱的问题,通过 文献调研方法,梳理总结了国内外脑图谱构建框架,根据真实数据情况,设计了 合适的中国早产婴儿脑图谱构建框架,以医院采集的早产婴儿医学影像数据作为 数据源,应用本文设计的中国早产婴儿脑图谱构建框架,初步构建了包含标准模 板与组织概率图的中国早产婴儿脑图谱,为中国早产婴儿脑影像的群体分析,提 供了标准模板。
(2)本文根据构建出的中国早产婴儿脑图谱,归纳总结了中国早产婴儿大脑 的形态结构特征。并将中西方早产婴儿大脑在形态结构上的差异与中西方儿童大 脑在形态结构上的差异进行比较,发现存在差别。再结合中西方人群从婴儿到儿 童的发育过程中环境和教育因素的影像,对该差别形成的原因进行了推断。进一 步论证了针对不同种群和不同年龄构建专属脑图谱的重要性。
2脑图谱构建理论与相关技术
脑图谱的构建设计了多领域的知识,包括医学影像技术、图像处理技术、图 像配准技术等等。本章从脑图谱构建使用的医学影像技术开始,介绍脑图谱构建 涉及的医学影像数据的特点,然后介绍了通用的脑图谱构建框架,并对框架中主 要使用的相关技术逐一进行介绍,为后续的中国早产婴儿脑图谱构建框架设计提 供理论基础。
2.1医学影像技术
医学影像数据是医学大数据中的重要组成部分,也是进行医学信息分析、脑 图谱构建研究中常用的研究数据。中国人口众多,所提供的医学影像数据构成了 一个宝贵的数据资源库,其中蕴含着丰富且有价值的数据信息,需要采用合适的 计算机视觉、图像处理和数据分析的技术从中挖掘出知识,为临床、科研、公共 卫生健康等领域提供支持。磁共振成像技术(MRI)常被用于临床研究和脑科学研 究①,其成像原理是将人体置于一个强大的磁场中,通过射频脉冲来激发人体内 氢质子,发生核磁共振,然后通过机器接受质子发出的核磁共振信号,并经过梯 度场三个方向的定位,再由计算机经过傅里叶变换等复杂运算,最终构成各个方 位的MRI图像②。MRI影像主要有三个方位:冠状位、矢状位和横轴位,这三个 方位互相垂直。结合三个方位上显示的 2D 图像组,便能够借助三维重建技术, 将二维图像重建为三维图像,获得更多的空间位置信息,也能更好地表征图像主 体的结构特征。在脑科学研究中,电子计算机断层扫描技术(CT)是另一种常用的 影像技术。从数据的获取和数据的处理角度来看,CT数据更容易分析。MRI数 据获取难度更大,但MRI图像的数据量和信息丰富程度远超于CT图像。同时 MRI能检查出体内组织水含量的变化,能显示身体组织功能与新陈代谢过程的 生理生化信息变化,能够“敏感地”发现一些早期疾病的标识。这也造成MRI 影像成为脑影像信息学研究的热点,是脑图谱构建的首选数据。
MRI影像有着多种类型,根据扫描时设置的磁场参数的差异,将MRI影像 划分为了不同的模态对应不同的扫描序列。磁共振技术能提供多模态的影像数据, 不同模态的MRI影像可以提供相互补充的特征信息,能从中挖掘出多维度的信 息和知识。在脑科学领域,常用的MRI影像模态有T1加权成像、T2加权成像、 T2-FLAIR成像、T1增强扫描成像、DWI扩散加权成像等等。不同模态的数据
①赵博.磁共振成像技术在颅脑疾病临床中的应用J].天津科技,2006,033(003):50-51.
②付振杰,付瑜莹.CT与MRI在急性颅脑损伤诊断中的比较研究[J].现代预防医学,2011,38(06):1196-1197.
在不同的场景下提供了关键的特征信息,为医学诊断和临床手术提供数据支持。
此处介绍常用的三种序列:T1加权、T2加权和T2-FLAIR成像,如图2.1所示。
 
图2.1常见的医学影像序列左:T1加权成像中:T2加权成像右:T2-FLAIR成像
 
T1加权成像,作为MRI的基础检查项目,该图像会突出组织T1弛豫(纵向 弛豫)的差别。图像上的灰度强度的高低反映了信号的高低,虽然MRI影像是灰 度图像,但也包含有丰富的灰度信息。在 T1 加权成像中,大脑白质呈现较高信 号的白色,灰质呈现灰色,脑脊液低信号呈现黑色,这和人类认知理解中的解剖 结构类似。 T1 加权成像总体大多为低信号,因为在病变还有组织结构上都为黑 色的低信号,所以不容易发现它的病变结构,于是 T1 主要以观察解剖结构为主。
T2加权成像,与T1加权像相反,是突出组织T2弛豫(横向弛豫)差别。反 映在图像的灰度信号上也是相反的,水在 T1 加权成像中呈现黑色,如脑脊液, 而在T2加权成像中呈现高亮信号的白色,同样大脑灰质在T2加权像中也是呈 现高信号。若是出现水肿、积水或是肿块,在 T2 加权成像中将会表现成高亮的 白色,具有强对比度。从T2加权成像中可以看到病灶呈高信号,解剖结构呈低 信号。因此T2加权像也常被使用来检查解剖部位有无占位性的病变,例如肿瘤。
FLARI 像则是在 T2 加权像的基础上对水分子的信号进行抑制,使得脑脊液 在图像中呈现低信号的黑色。因此在低信号黑色背景下很容易看到高信号的病变, 能更敏感地检测脑实质内的病灶区域,尤其是对于临近脑组织-脑脊液交界区的 病灶。 FLAIR 在肿瘤检测上有着最为广泛的应用。
2.2脑图谱构建的相关技术
脑图谱需要将群体的大脑结构与功能特征信息融合在一起,将形状特征、强 度特征和功能连接等集中在图谱图像上进行展示,排除不同对象的个体差异,只 保留代表群体大脑的平均解剖结构特征。因此脑图谱的构建通常先将数据集中所 有图像标准化映射到公共空间,保证每一幅图像在统一的标准坐标系下进行操作, 再融合公共空间的所有图像信息来构建具有群体代表性的脑图谱。脑图谱构建框 架通常由三部分构成:数据预处理、图像配准和脑图谱构建框架①。下文将具体 介绍三部分的基本原理与方法。
2.2.1数据预处理
数据预处理主要是指在对数据执行主要的处理任务前进行的一些处理,目的 是让数据在后续处理分析中得到更好的效果②。在图像处理领域,图像数据预处 理包括下述操作:将原始数据转换为通用处理格式,方便作为使用多种神经影像 处理工具。采用工具进行数据清洗,删除影像数据中非研究对象的内容,例如颅 骨剥离,将扫描影像中的与研究无关的颅骨,包括眼睛等内容去除,只留下相关 的脑组织,来减少影像中颅骨体素对后续处理带来的偏差。对扫描影像采用插值 算法进行重采样,为图像中的不清晰区域采用插值算法进行体素点的补充,为部 分低分辨率的结构影像数据生成高分辨率数据集,提高数据集的质量等等。经过 预处理后的影像数据才能进入脑图谱构建的下一个步骤。虽然数据预处理步骤看 似简单,但十分重要,是图像分析研究的关键步骤,需要针对不同数据状态的图 像,合理地采用数据预处理的方法,提高图像质量。数据预处理结果的好坏也一 定程度上决定了实验数据质量的优劣,也会对最终的分析结果产生影响③④。
2.2.2图像配准
(1) 图像配准技术
图像配准是图像处理研究领域中的一个经典问题,也是神经影像学和图像融 合的关键技术。具体地说,对于两幅图像,图像配准是找到一种最优的空间变换 路径,把其中一幅图像映射到另一幅图像,令两幅图像空间中的同一位置的像素 点一一对应,来达到将不同图像的信息进行融合的目的⑤。医学影像类型多样, 不同的类型的医学影像都包含着重要的特征信息,例如T1加权图像显示了清晰 明了的大脑结构信息,T2加权图像能高亮脑部病变部位,有利于病灶的探查。
①邹静,王德峰,石林.人脑模板构建方法进展J].中国医学影像技术,2019,35(01):25-29.
②周兰华.医学超声病灶图像预处理分析J].医学信息,2018,31(03):161-162.
③金欣,文成玉,杜鸿.图像预处理对人脸识别系统性能影响研究J].成都信息工程学院学 报,2015,30(01):27-31.
④Tourassi G D, Ike R, Singh S, et al. Evaluating the Effect of Image Preprocessing on an Information-Theoretic CAD System in Mammography[J]. Academic Radiology, 2008, 15(5):626-634.
⑤Zitova B, Flusser J. Image registration methods: a survey[J]. Image & Vision Computing, 2003, 21(11):p.977-1000.
图像配准技术是分析这些复杂的医学影像数据的强有力工具。
图像配准是大数据时代进行大样本群体脑影像信息分析研究的关键技术。通 过图像配准,将来自同一或不同对象的在不同条件下(年龄、性别、地域、扫描 序列、采集设备等等)获得的两幅或多幅大脑影像进行对齐和配准,再对配准后 的图像进行定性或定量的数据分析。
配准技术也是图像融合的基础,在融合多模态影像信息的医学临床诊断中有 着重要作用。多模态信息让医生从多个角度观察大脑结构与病灶,能有效提高诊 断准确率。这也是实际就诊情况下,需要病人进行多次不同序列的医学影像扫描 检查的原因。在医学影像信息学的研究中,图像配准将同一对象的不同扫描序列 的数据进行对齐配准,将同一对象的不同特征融合到一个公共坐标系,为多模态 信息的传递转换提供了路径①。例如可以从T2加权图像中检测到病灶位置,并 将病灶的位置空间信息传递到 T1 加权图像中,准确定位到对应的解剖结构点。
图像配准技术是影像三维重建和可视化的先决条件,特别是医学图像三维重 建。用于三维重建的多组影像数据中难免会出现一些错位问题,而图像的错位将 对三维重建的结果造成偏差。需要利用图像配准纠正错位,才能得到较好的三维 重建结果。
(2) 图像配准算法及分类
图像配准算法主要涉及到两个阶段:第一阶段的任务是从两幅图像的特征空 间中提取出特征,再在两组特征中构建一个包含多个未知参数的变换模型,来实 现将图像向参照图像的空间变形。第二阶段是为了寻找到一个最优的空间变换模 型,这将图像配准算法归结为是一个多参数优化的问题。计算图像与参照图像之 间的相似度测量值,构建一个代价函数来评估配准结果的好坏。最优的空间变换 也就是使配准后图像与参照图像之间的相似度达到最大,根据所选的优化策略不 断迭代更新变换模型中的未知参数,重复计算相似度测值,直到相似度测值达到 设定的精度阈值,最终获得一个最优变换矩阵,将图像与参照图像对齐,并输出 配准后的图像②。根据不同的空间变换类型,可以将图像配准算法分为三类:刚 体变换配准、仿射变换配准和非线性变换配准,见下图 2.2。
①李雄飞,张存利,李鸿鹏,等.医学图像配准技术进展[J].计算机科学,2010,037(007):27-33.
②Max, A, Viergever, J.B. Antoine Maintz, Stefan K, et al. A survey of medical image registration - under review[J]. Medical Image Analysis, 2016,33:140-144.
 
(a)mi图像 (b)刚体变换 (0布射变换 0)非线性变换fftij条变换)
图 2.2 三种基本的图像变换
 
刚体变换,是最简单的空间变换方式。顾名思义,刚体是指内部任意两点距 离始终保持不变的物体,物体本身不易发生形变,只是位置和角度发生了变换, 如图2.2(b)所示。刚体变换包含平移与旋转两种方式,在处理特定无法发生形变 对象时较为合适,例如骨骼图像和头骨图像,研究的对象具有刚体不变的特性。 但由于其变换方式较为单一,无法处理复杂情况下的图像变换问题,在医学影像 复杂分析中的使用频率较低。
仿射变换。仿射变换的变形方式包括平移、旋转和缩放,如图2.2(c)所示。 仿射变换涉及的未知参数数量较少,比较适合用于形变较小的研究对象,如大脑。 在脑科学研究中仿射变换配准是一种常用的图像配准方法。仿射变换也被称为二 维坐标到二维坐标的线性变换,能保持了二维图像的“平行性”和“平直性”, 即指二维图形间的相对位置关系不变。而这一特性也令仿射变换的使用场景常出 现于数据预处理阶段,保证图像结构的相对位置关系不变的情况下,与选择的临 时模板对齐,方便后续的大形变处理。或是应用于仅需要粗略配准的研究场景。
非线性变换则涉及到了更加复杂的变形,包括平移、旋转、缩放、投影以及 扭曲,图像中的直线经过非线性变换可以变换后不再是直线,故也被称之为曲线 变换,如图2.2(d)所示。非线性变换适合处理具备全局性变形可能的图像。非线 性配准算法适合于处理实际情况下的复杂图像数据。在医学影像分析中,通过非 线性配准将医学影像与标准脑图谱对齐,方便后续的影像分析。常用的非线性图 像配准算法可分为两类:基于灰度的配准算法与基于特征的配准算法。
基于特征的非线性配准算法需从图像中提取特征来进行匹配,选择不同的优 化策略,如梯度下降,找到最优的空间变换。基于灰度的图像配准技术将图像的 灰度信息作为特征输入,选择相似性测量构造代价函数,根据优化策略,不断更 新未知参数,找到令代价函数最小的空间变换,得到最终的配准结果。在图像领 域,和需要使用提取算法的具体特征相比,使用图像灰度作为特征输入的信息量 更大,能更好地表征图像,有利于获得更好质量的图像配准结果。常见的基于灰 度的配准方法可以分为两种:基于物理模型的配准与基于空间变换的配准①。基 于空间变换的非线性图像配准,是使用空间变换来拟合图像的变形,再进行寻优 最终得到变形结果。空间变换主要包括多项式函数、样条函数和基函数。其中样 条函数应用较为广泛,如以基于B-样条函数的自由曲面变形FFD算法,有学者② 利用基于样条函数 FFD 图像配准算法,结合年龄核函数,为发育中的婴儿构建 了 4D 脑图谱,和当时已有的其他脑图谱相比,这一脑图谱具有更高的解剖结构 清晰度。
基于物理模型的图像配准算法同样得到了广泛的应用,其中包括基于线性弹 性模型配准算法、基于 Demons 模型配准算法、基于微分同胚模型配准算法等等 ③。Demons配准算法④是一种著名的非参数可形变配准算法,其来源是光流法, 使用光流来估计两幅图像的位移,即目标的移动速度。其假设图像之间的位移比 较小,多次迭代采用高斯滤波器对位移场进行平滑,最终得到变形位移场。 Demons 算法也属于基于梯度的算法,效率高,计算速度快且效果好。但在面临 大形态的位移时, Demons 配准的结果效果不佳,容易发生错误。而微分同胚配 准算法具有配准变形前后图像的拓扑结构保持不变的特点,再来寻找两幅图像之 间的一个可微的坐标变换,它能够很好地应对大形变的情况。后有研究将微分同 胚和Demons模型结合形成微分同胚Demons配准算法,兼具了两者的优点,又 能处理大形变的配准问题。
2.2.3脑图谱构建框架
脑图谱研究初期,受到计算机技术的限制,早期的脑图谱是基于单一个体的 数据构建而成的,但基于单一个体的脑图谱的信息准确性和在群体数据集上的适 用性均无法确定,仍需要融合群体的脑影像信息来构建更广泛的、适用于群体的 脑图谱。而为了获得基于大规模人群的脑图谱,需要整合不同个体的大脑结构与 功能的特征和信息。 Evans 等学者⑤采用最简单的办法生成基于人群的脑图谱, 从大量的受试者影像数据集中选择一个对象作为临时模板,再将数据集中的所有 其他影像和临时模板配准,生成脑图谱。然而,采用这一构建方式生成的脑图谱,
①董富江,马竟先.医学图像非刚性配准研究[J].软件导刊,2012,11(⑵:175-176.
②Serag A, Aljabar P, Ball G, et al. Construction of a consistent high-definition spatio-temporal atlas of the developing brain using adaptive kernel regression[J]. NeuroImage, 2012,59(3): 2255-2265.
③王倩,杨春兰,吴水才.医学图像非刚体配准技术研究进展[J].北京生物医学工程,2014(03):90-96.
④Thirion, Jean-Philippe. Non-Rigid Matching Using Demons[C]// IEEE Computer Society Conference on Computer Vision & Pattern Recognition, Cvpr. IEEE, 1996: 245-251.
⑤Evans A C , Collins D L , Mills S R , et al. 3D statistical neuroanatomical models from 305 MRI volumes[C]// 1993 IEEE Conference Record Nuclear Science Symposium and Medical Imaging Conference. IEEE, 2002: 1813-1817.
会偏向于所选定的标准图像,存在偏见的脑图谱不符合脑图谱的定义,其包含的 信息无法代表广泛人群,未能做到公正地适用于人群。为了得到无偏的脑图谱, 后续提出了两种构建方法:成对配准方法与逐组配准方法,并在之后脑图谱构建 研究中不断扩展与创新,构建出更多的脑图谱,为脑发育、脑部疾病、脑功能等 方面的研究提供了帮助。
 
 
图 2.3 两种脑图谱构建框架
(1) 成对配准构建框架
成对配准构建方法,如图 2.3A 所示,是通过成对配准和变形平均来构建基 于群体的脑图谱。具体来说,是将群体数据集中的所有图像分别与其他图像进行 成对配准,再将每个图像与所有其他图像配准得到的配准变形矩阵平均化处理, 将平均变形矩阵应用在对应的图像上,生成一个包含所有与其他图像成对配准信 息的新的平均图像,最后,将群体数据集中的每个图像生成的包含所有成对配准 信息的平均图像最后进行一次平均化处理,就能获得包含了群体影像集配准信息 的脑图谱。使用成对配准和选择数据集中的每个图像作为模板也消除了脑图谱对 任何一个原始图像的偏见。该方法最初起源于Woods等人①,使用简单的仿射变 换成对配准方法构建了成人大脑图集。后续有Seghers等学者②基于成对配准的 脑图谱构建模型,通过对正常大脑MRI图像数据库进行非刚体配准,生成具有 平均形态和平均强度的脑图谱,得到的脑图谱是无偏的,但该框架的高计算量使 得其处理大规模数据量的局限性。Serag等人③在前人研究的基础上对脑图谱进行 了四维扩展,使用自由变形FFD模型进行成对配准,并采用核回归生成了年龄 相关的结构模板,构建了符合时空一致性的表征早产儿发育中大脑的4D脑图谱。
①Woods R P, Grafton S T, Watson J D, et al. Automated image registration: II. Intersubject validation of linear and nonlinear models[J]. Journal of computer assisted tomography, 1998,22(1): 153-165.
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③Serag A, Aljabar P, Ball G, et al. Construction of a consistent high-definition spatio-temporal atlas of the developing brain using adaptive kernel regression[J]. NeuroImage, 2012,59(3): 2255-2265.
(2) 逐组配准构建框架
逐组配准构建脑图谱的理念最早是由Guimond等人①提出,初始时,研究者 们从群体数据构造一个图像作为初始的参照模板,再进行组配准,将得到的配准 结果平均化处理,更新为下一轮组配准的临时模板,以迭代的方式重复将数据集 中的图像与相继更新的参照模板进行配准,直到平均图像收敛到稳定,最后得到 包含强度与形态信息的脑图谱,如图 2.3B 所示。但上述构建流程中仍会导致脑 图谱存在偏见的问题,使构建出的脑图谱倾向于某一类数据,如指定的参考图像 或群体数据集中占比更大的某一类人群大脑影像。为此,Bhatia等人②采用了基 于非刚性配准算法的逐组配准脑图谱构建方法,同时将群体数据集中的所有影像 配准到一个公共的参考(或自然)坐标系,而该参考空间则是在依据图像变换总和 为零的约束条件下构造的,使得图像之间的相似性最大化。 Joshi 等人③也提出了 在微分同构框架内以迭代的方式进行逐组配准。具体而言,首先通过对仿射变换 后的所有图像进行平均,来构建一个临时模板,然后通过非刚性配准将所有其他 图像都配准到该临时模板。再根据配准结果更新临时模板,依次迭代执行向配准 和更新临时图谱的步骤,直到收敛,得到一个无偏脑图谱。但当面临数据集内的 图像结构差异较大,采用仿射变换得到的临时模板难以得到良好的配准结果。于 是2010年由Jia等研究者们④提出了新的逐组配准的脑图谱构建框架一一分层分 组配准框架,不同于直接对全体影像数据进行配准,新框架提出了自组织配准与 图像捆绑,通过将图像与临近图像率先成对配准,得到新的配准结构,依据在第 一次迭代的配准结构更新全体平均图像,依次迭代,随着迭代次数增加,部分影 像数据变得足够接近,自然地被捆绑在一起作为一个子组,整个框架以分层方式 执行逐组配准,并能保存群体数据集的全局结构。 Fonov 等研究学者⑤基于 Guimond 等人的工作进行了改进,使用上一次迭代中的信息来初始化下一次迭代 中的非线性配准,有效加快了迭代的收敛速度。 Fonov 采用的构建框架在之后的 研究中多次被使用来生成脑图谱,如中国儿童脑图谱CHN-PD⑥是采用这个构建
①Guimond A, Meunier J, Thirion J P . Automatic Computation of Average Brain Models[C]// Medical Image Computing & Computer-assisted Intervention-miccai98, First International Conference, Cambridge, Ma, Usa, October. Springer-Verlag, 1998: 631-640.
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⑤Fonov V, Evans A C, Botteron K, et al. Unbiased average age-appropriate atlases for pediatric studies[J]. NeuroImage, 2011,54(1): 313-327.
⑥Zhao T, Liao X, Fonov V S, et al. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population[J]. NeuroImage, 2019,189: 55-70.
框架生成的。
上述构建方法的优化与发展主要着力于改善迭代配准的结果,其优化思想是 如果群体数据集中的图像可以很好地对齐,则配准对齐后的图像之间的结构差异 将更少,因此它们的平均值(即脑图谱)将包含清晰的解剖结构信息。为此采用大 量变形参数的非线性配准算法,能得到比仿射变换更好的变形结果,令各图像变 形后的差异实现最小化。并在修正了迭代过程中的临时图谱偏见后,不断优化临 时图谱的选择方案,使选出的临时图谱与数据集图像的差异度尽可能的小,得到 更好的配准对齐结果,使平均化处理得到的脑图谱更清晰。
3中国早产婴儿脑图谱构建框架设计
本章节介绍了中国早产婴儿脑图谱构建框架的设计思路。根据第二章介绍的 脑图谱构建理论基础,综合考虑采集的真实数据质量和相关图像配准技术在中国 人脑影像上的应用表现。再结合不同配准算法的对比研究文献得出的结论,为本 文的中国早产婴儿脑图谱的构建选择适合的图像配准算法,设计出中国早产婴儿 脑图谱构建框架。
3.1图像配准算法选择
脑图谱构建的关键步骤在于图像配准,合适的配准算法,能得到无变形错误、 组织结构边缘清晰、形状规整的配准结果,才更便于将群体影像数据集中的形态 结构特征与信息进行融合。在非线性配准算法的鲁棒性与可靠性较低的早期,为 了得到变形无错的配准结果,采用线性仿射变换保证配准结果的准确性,放弃了 图像清晰度。但随着非线性配准算法不断创新优化,准确率与鲁棒性均得到了提 升,有研究表明,采用非线性配准算法进行迭代比采用线性配准算法构造出的脑 图谱清晰度更高,脑图谱质量更好。为此,在图像配准算法的选择阶段,通过文 献调研方法,收集了大量有关配准算法的对比研究资料,从中筛查选择出合适的 配准算法。同时在脑图谱的构建过程中,需要结合线性与非线性配准算法,处理 不同状态的数据,其最终目标是将所有预处理后的对象图像在空间上归一化为一 个公共空间,作为后续图集构建的必要、初始步骤。
对非线性配准算法的选择,参考了 Klein 等人①开展的大型对比研究的成果。 研究采用八种评估指标,对应用在大脑MRI图像配准领域的常见非线性配准算 法进行比较研究,包括 AIR、Fnirt、SyN、Demons、ANIMAL、ART 和 SPM DARTEL 等 14 种算法。根据指标评估结果,最后的综合排名中 SyN 处于首位,配准结果 与标准结果有着最高的重叠率,并在图像的主题和标签的配准上提供了最一致性 的高精准度。因此在本研究中为了能处理好婴儿的大脑影像数据,选择了 ANTs(Advanced Normalization Tools)的 SyN 对称图像归一法配准②。SyN 采用对 称图像归一化方法,用来最大化微分映射空间内的互相关性,构造了对称归一化
①Klein A, Andersson J, Ardekani B A, et al. Evaluation of 14 nonlinear deformation algorithms applied to human brain MRI registration[J]. NeuroImage, 2009,46(3): 786-802.
②Avants B B, Epstein C L, Grossman M, et al. Symmetric diffeomorphic image registration with cross-correlation: Evaluating automated labeling of elderly and neurodegenerative brain[J]. Medical Image Analysis, 2008, 12(1):26-41.
公式,并使用互相关相似性函数将该公式进行了推广,具有高准确性和鲁棒性①。 而研究中采用的线性配准算法选择了 FSL的Flirt②线性配准。FSL是应用广 泛的影像处理工具箱,配置有多样的功能模块为研究提供可靠的技术支持③。 Dadar④最新的研究中对比了公开可用的五种线性配准方法在医学影像分析中的 效果,证明Flirt能够有效、准确地将来自相同模态或不同模态的两幅三维图像 进行几何对齐。Flirt使用的一种多阶段、多分辨率的全局优化策略,专为脑图像 的体积配准定制的,在有着时间限制的情况下,给出可靠的全局最小值的估计。 其采用了四种分辨率级别,分别为8mm、4mm、2mm、1mm。程序最初从最大 的 8mm 分辨率开始搜索,之后,在找到的最佳局部区域内执行 4mm 更细分辨 率的优化搜索,再使用 2mm 和 1mm 分辨率进行局部优化,完成全局最小值的 估计,实现最终配准。
3.2中国早产婴儿脑图谱构建框架
根据第二章的文献调研的结果,主要有两类常用的脑图谱构建框架。在本研 究中选择了逐组配准的构建框架,该框架在被Guimond⑤提出后,成功应用在多 个脑图谱的构建研究中,构建了大量高质量和高分辨率的多模态脑图谱,包括健 康成人脑图谱、儿童脑图谱、老龄脑图谱等。这种迭代构建的方法能捕捉到了群 体水平上大脑的平均强度和平均形状,能在保持脑图谱的清晰组织对比的同时整 合来自群体的解剖结构特征。并且该框架也在针对中国人群的脑图谱构建研究中 得到广泛应用,Chinese2020⑥和CHN-PD⑦两大具有代表性的中国脑图谱均是采 用迭代逐组配准框架生成,实践证明了逐组配准框架在中国人脑影像数据上有着 良好的表现。
①Avants B B, Tustison N J, Song G, et al. A reproducible evaluation of ANTs similarity metric performance in brain image registration[J]. NeuroImage, 2011,54(3): 2033-2044.
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⑤Guimond A, Meunier J, Thirion J P . Automatic Computation of Average Brain Models[C]// Medical Image Computing & Computer-assisted Intervention-miccai98, First International Conference, Cambridge, Ma, Usa, October. Springer-Verlag, 1998: 631-640.
⑥Liang P, Shi L, Chen N, et al. Construction of brain atlases based on a multi-center MRI dataset of 2020 Chinese adults[J]. Scientific Reports, 2015,5(1): 18216.
⑦Zhao T, Liao X, Fonov V S, et al. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population[J]. NeuroImage, 2019,189: 55-70.
本文采用的构建框架与综述中使用的迭代模式类似,如图 3.1 所示,大致为 两步:第一阶段,数据预处理操作,通过系列对图像进行图像处理与增强,提高 数据集的整体质量。第二阶段:需要从数据集中构建出一个临时模板开始进行迭 代。临时模板的选择方案主要有三种:第一种是随机选择数据集中的某一图像作 为临时模板。第二种是将全部数据集进行仿射配准,再将配准结果平均化处理后, 作为临时模板;还有第三种是直接采用公开的脑图谱充当第一阶段的临时模板。 在本研究中,考虑到中西方人大脑结构的差异,以及后续将进行的中西方婴儿脑 图谱对比研究,不考虑直接使用基于西方婴儿的公开脑图谱。在剩下的两种方案 中,第一种方案会使得构造出的脑图谱偏向于所选定的模板图像,引入偏差,这 与无偏脑图谱构建的初衷不符。但考虑到数据集中的年龄跨度横跨 9周,婴儿的 发育生长速度非常快, 9周的时间差已经造成了图像之间的大差异,图像有了结 构差异,在这样的情况下采用第二种方案,通过仿射变换得到图像再进行平均化 处理,也难以得到一个干净清晰的临时模板。综合考虑到数据集的实际年龄差、 数据量、数据质量等因素,在第二种方案的基础上进行改进,结合成对配准的思 想,令数据集中处于年龄中值的图像组进行成对非线性配准,得到一个年龄中值 的平均模板1,再使用这一平均模板进行组线性配准,将得到的图像平均化后构 建出临时模板 2,再进入第二阶段进行迭代逐组配准。通过第一阶段得到的临时 模板粗略地汇总了婴儿数据集中的结构信息,但由于进行了平均化处理,临时图 谱较为模糊,清晰度不高,但随着迭代次数的增加,平均化处理得到的脑图谱将 集中显示群体解剖结构特征信息。
 
婴儿脑图谱 临时模板3 临时模板2 临时模板1
 
图 3.1 中国早产婴儿脑图谱构建框架
4中国早产婴儿脑图谱构建实践
根据中国早产婴儿脑图谱构建框架,从医院采集中国早产婴儿脑影像临床数 据,进行系列预处理操作,提高脑影像数据质量,再进行迭代逐组配准,构建出 包含标准模板(灰度平均图)和组织概率图的中国早产婴儿脑图谱
4.1数据采集
婴儿脑图谱研究常因婴儿脑影像数据的质量不足而受阻。具体而言,由于婴 儿脑尺寸小和正在发育的组织特性,得到的婴儿图像的质量通常较差,同时由于 采集婴儿脑影像数据时,容易存在头部运动,易造成运动伪影而降低影像质量。 婴儿脑影像常存在空间分辨率不足、组织对比度低、组织强度分布不明确且组织 边缘不清晰等问题①。此外,婴儿脑影像数据集的共享度低,当前公开可用的健 康婴儿脑影像数据集少之甚少,构建婴儿脑图谱的数据规模受限,再加上采集数 据取决于婴儿及其父母的合作程度,进一步导致了婴儿脑图谱的发展较为缓慢。 这也意味着在进行婴儿脑图谱构建研究时,需要选择合适的研究数据。本研究采 用预实验的方法,从初步采集的早产婴儿脑影像中选择合适的MRI序列数据作为 研究数据。
从文献中发现,在构建成人和儿童脑图谱时,研究者们通常会使用 T1 加权 像作为研究数据。从第二章中可以得知, T1 加权成像适合用于观察解剖结构, 包含大量的解剖结构信息,是构建脑图谱的数据首选。但婴儿的医学影像数据情 况有所不同。由于婴儿的大脑还在发育中,尚未形成完整的组织结构,婴儿大脑 中的水分含量高,导致婴儿 T1 加权成像呈现整体灰黑色的低信号。同时,扫描 的 T1 加权成像受噪音影响大,白质、灰质、脑脊液的边界不清晰,数据的整体 质量不佳。使用采集的 T1 加权像进行预实验,发现在使用自动化颅骨剥离工具 (BET)②去除颅骨时,仍有较多颅骨未能去除,如图4.1所示。且在图像分割的结 果中,无法将 T1 加权像的灰质、白质和脑脊液准确分割出来。而在预实验中, T2加权像的表现优于T1加权像,T2图像整体呈现高信号状态,因为脑部有大 量水分子存在。但内部的结构边缘清晰,虽然对比度不高,但在图像分割的预实 验中能够得到较为准确的分割结果。考虑到医学影像数据在预实验中的表现情况, 中国早产婴儿脑图谱采用T2加权像作为主要的实验数据,FLAIR数据同步收集,
①Li G, Wang L, Yap P, et al. Computational neuroanatomy of baby brains: A review[J]. NeuroImage, 2019,185: 906-925.
②Smith S M. Fast robust automated brain extraction[J]. Human Brain Mapping, 2002, 17(3):143-155.
 
作为早产婴儿脑图谱的补充。
 
图 4.1 T1 加权成像与 T2 加权成像颅骨剥离预实验结果
 
根据预实验结果,选择T2加权成像和T2-FLAIR像作为本文的研究数据。 本文所使用的数据是来自湖北省武汉市的 27 名早产新生儿,孕龄为 28.3-36.6 周 岁,婴儿的身体健康情况经由医生判断鉴定,无药物服用历史。受试者出生后, 在武汉市中南医院进行了脑部扫描,采集了 T2加权和T2-FLAIR序列的数据。 所需数据均通过临床SIEMENS MAGNETOM TrioTim 3.0T磁共振扫描仪采集, 对 T2-加权图像使用 Turbo Spin-Echo(TSE)序列以 TR= 4360ms,TE=98ms,Flip Angle=120°, 256x256矩阵尺寸以及3mm层厚参扫描获得,并采用TI=2370ms, TR= 8000ms,TE=108ms,Flip Angle=130°,256x256 矩阵尺寸以及 3mm 层厚参 是反转恢复T2加权序列得到T2-FLAIR。采集数据的年龄与性别等人口学特征 见表4.1。所有数据中病人的个人信息均统一进行了匿名化处理,保证受试者的 个人隐私安全。
表 4.1 采集数据人口学特征
出生年龄(周) MRI 年龄(周) 性别比(男/女)
28-30 31-33 4/5
31-33 32-34 7/2
34-36 35-37 6/3
4.2数据预处理
4.2.1格式转换
采 集 到 的 原 始 影 像 数 据 首 先 经 过 格 式 转 换 , 使 用 MRIcron (https://people.cas.sc.edu/rorden/mricron/index.html)的 dcm2nii 工具,将 DICOM 格 式的原始图像转换为 NIFTI 格式①, NIFTI 格式是当前最常用的神经影像处理格 式,能反应MRI仪器的像素指数与空间位置,如分辨出左右脑。而且NIFTI格 式已经成了诸多神经影像学处理工具的通用格式②。
4.2.2图像重定向
对获得的图像逐一进行质量检查,保证研究中所使用的图像都清晰无损,没 有严重的运动伪影。检查过程中发现,由于受试者是早产婴儿,获得的结构扫描 图像中部分有着严重倾斜的情况,若直接进行后续处理操作,容易造成图像配准 变形大,各方向的差异明显,配准得到的结构千差万别,平均图像更是无法将群 体特征融合。于是增加了手动调整的步骤,使用SPM对T2加权成像进行重定 位并固定了 AC-PC 交点,保留了变形矩阵,方便直接将矩阵应用于同一受试者 的其他影像序列实现统一的重定向。
4.2.3颅骨剥离
通过重定向令图像的方位进行统一调整后,使用了颅骨剥离算法(BET)③将颅 骨部分去除,并生成遮罩文件(brain mask),用于后续的操作处理。由于颅骨在部 分MRI扫描序列影像中呈现高亮信号,并与脑组织的信号类似,在部分识别任 务中可能会导致误检。因此在神经影像分析流程中往往会将颅骨去除,仅留下脑 组织作为研究对象。而本文主要针对体积脑图谱的构建,需要整合来自中国早产 婴儿群体大脑皮质下脑组织的结构特征,进行去除颅骨操作后得到干净的脑组织 图像方便后续的脑图谱构建。
4.2.4图像去噪
由于图像中仍存在噪音,且在图谱构建过程中也容易引入多余噪音,因此采
①Neuroimaging Informatics Technology Initiative. NIFTI-1[EB/OL]. [2020-04-02]. https://nifti.nimh.nih.gov/nifti-1/.
②Larobina M, Murino L. Medical Image File Formats[J]. Journal of Digital Imaging, 2014, 27(2):200-206.
③Smith S M. Fast robust automated brain extraction[J]. Human Brain Mapping, 2002, 17(3):143-155.
用图像去噪算法,提高T2加权像和T2-FLAIR图像的信噪比,减少图像中的噪 音提高图像质量。该步骤采用了 SUSAN(Small univalue segment assimilating nucleus)算子来消除图像噪音。SUSAN算子是一种基于灰度的特征点获取方法, 能有效地检测出图像中的边缘与角点,使用非线性滤波,通过将体素与具有相似 强度的局部体素平均处理来减少图像中的噪声,同时还能保留底层结构。其运算 量较小,是个快速有效的图像去噪方法①。
4.2.5N4 偏置校正与重采样
图像在扫描采集过程中由于扫描仪等未知原因造成图像中的强度值在同一 组织内发生变化,而强度不均匀的MRI影像在大部分基于图像强度的处理算法 时会造成严重的误差,例如在进行组织分割时将同一组织误分割为多类组织。需 要对这样的偏差进行校正。为此,采用 ANTs 的 N4 偏置校正算法②来处理图像。 N4 校正算法假设低频偏置场造成的误差可以通过高斯函数的强度直方图卷积来 模拟。偏移校正算法在去卷积强度直方图之间迭代,重新映射强度,最后通过 B 样条模型对结果进行空间平滑,如图 4.2 所示。最后进行重采样,利用 REST 工 具包(Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit)®的 reslice 模块进行重采样,重采样 为1mm X 1mm X 1mm的高分辨率图像。
 
(a)原始图像 (b)N4偏置校正后
图4.2 N4偏置校正
 
4.3标准模板构建
采集的图像数据经过整理,并通过预处理操作构造出一个较高质量的数据集,
①Smith S M, Brady J M. SUSAN—A New Approach to Low Level Image Processing[J]. International Journal of Computer Vision, 1997, 23(1):45-78.
②Tustison N J, Avants B B, Cook P A, et al. N4ITK: improved N3 bias correction[J]. IEEE transactions on medical imaging, 2010,29(6): 1310-1320.
③Xiao-Wei Song, Zhang-Ye Dong, Xiang-Yu Long, et al. REST: A Toolkit for Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Data Processing[J]. PloS one,2011,6(9).
下一步既是早产婴儿脑图谱的构建模块,本文使用的所有程序算法均来源于公开 的神经影像自动化处理工具,主要包括有SPM、FSL以及ANTs等神经影像学和 计算机图形学处理工具。在具体的实践操作中,将组合调用处理工具的方法模块 来完成图像去噪、图像重定向、图像重采样、图像配准、图像平均化、图像数据 校正等必要的处理操作。
根据本文 1.3.1 节中介绍的脑图谱组成,先从脑图谱中最基础的灰度平均图 像(标准模板)的构建开始,根据本文第三节设计的中国早产婴儿脑图谱构建框架, 采用了逐组配准方式来构建中国早产婴儿脑图谱。
第一步需要构建临时模板,用作第一轮的组配准的参照图像。从28-36周的 婴儿中,选择年龄为总体样本中值32周的三组婴儿脑影像,构成一个子数据集。 在这一子数据集中采用FSL的Flirt配准算法,参数设置选用默认配置,自由度 设置为 12,让三组影像互相进行三轮成对线性配准,每一轮得到的配准结果在 matlab 2012上使用REST工具包的Image Calculator进行平均化处理,再即进入 下一轮成对线性配准。通过对子数据集的成对配准得到一个可应用在全数据集的 临时模板,即本文第三章图3.1中的临时模板1。接下来同样采用FSL的Flirt 配准算法,将数据集中的27个T2加权成像与临时模板1进行配准,再使用REST 进行平均化处理,得到临时模板2。在进行平均化处理前,将对所有的配准结果 进行人工检查,若结果出现了严重的倾斜问题,需要手动进行调整,尽量让配准 结果的图像保持在一个方向,方便平均化处理后得到一个清晰的临时模板。
获得粗略整合了全数据集结构特征信息的临时模板后,将执行图3.1中的第 二阶段——迭代过程。在这一阶段,为了捕捉多个受试者大脑的相应结构特征, 需要在配准过程中保留更多细节的结构信息,采用ANTs的SyN非线性配准算 法,将数据集中的所有数据均向临时模板2对齐,人工检查配准结果,有需要的 进行校正。再将结果平均化处理,构建出临时模板3。使用上一轮迭代的配准结 果作为下一轮迭代的临时模板,依次进行迭代,将群体的解剖结构特征通过迭代 的逐组配准进行融合。根据研究文献,通常该方法将在10次迭代后得到收敛①, 最多在20次迭代后将得到稳定的结果,实现收敛②。本文也将迭代次数设置为 20,将最终第 20 轮的迭代配准结果平均化处理后,构造出基于群体的无偏早产 婴儿T2脑图谱,如图4.3所示。
本文采集了 T2加权成像和T2-FLAIR影像数据,通过迭代逐组配准生成中 国早产婴儿T2加权标准模板后,构建中国早产婴儿T2-FLAIR标准模板。对于
①Avants B B, Yushkevich P, Pluta J, et al. The optimal template effect in hippocampus studies of diseased populations[J]. neuroimage, 2010, 49(3):2457-2466.
②Fonov V, Evans A C, Botteron K, et al. Unbiased average age-appropriate atlases for pediatric studies[J]. NeuroImage, 2011,54(1): 313-327.
T2-FLAIR序列,方法与构建T2脑图谱的流程类似。但在数据集中观察到,每 一受试者的T2-FLAIR序列图像均与其T2加权成像对应,有着相似的方向形态。 所以在构造T2-FLAIR图谱时,只需借助T2加权成像在迭代逐组配准过程中生 成的转换矩阵,将转换变形矩阵应用在T2-FLAIR图像上,即可得到T2-FLAIR 图谱,如图4.3所示,不需要再重新迭代配准。但需要注意初始状态下的T2-FLAIR 图像与T2加权成像基本是相互对应的,但有少部分受试者存在偏差,需要采用 刚体变换将T2-FLAIR与T2加权成像对齐。同时,在构建T2加权标准模板的数 据预处理步骤中,执行了涉及人工校正的图像重定向操作,并保留了每个T2加 权成像数据的变形矩阵。由于人工校正难以复制,在处理T2-FLAIR图像数据集 时,需要准确无误地将保留的变形矩阵应用到对应的T2-FLAIR图像上,保证最 终中国早产婴儿脑图谱中的图谱图像间的一致性。
 
图 4.3 中国早产婴儿 T2 加权和 T2-FLAIR 像标准模板
 
4.4组织概率图构建
基于图像体素强度,构建了标准模板后,再进行组织概率图的构建,提供灰 质、白质和脑脊液先验知识的概率图谱也是构成脑图谱的重要部分,见前文1.3.1 节的图1.5。在医学影像信息学分析时,将MRI脑影像分割为灰质、白质和脑脊 液三种不同的脑组织类型是一项重要的任务①。概率图谱的应用场景与标签图谱
①田换,覃晓,元昌安,等.基于脑部MRI分割方法新进展J].广西师范学院学报:自然科学版,2016, 033(001):96-101.
类似,主要在医学图像分割任务中提供大脑结构的先验知识,根据概率图谱提供 的信息指导图像分割,得到更精准的分割结果。概率图谱的使用,一定程度上帮 助提升图像分割的准确率,为后续的机器学习算法或统计分析研究提供高质量且 精准的数据来源,有助于得到预期的研究结果。同时,概率图谱在图像配准任务 中也有着重要作用,SPM12最新的图像标准化(图像配准)是一种基于概率的统一 模型,使得图像配准、组织分类和偏差校正能够在同一生成模型中组合。该模型 基于高斯混合模型,通过迭代来找到局部最优解①。因此配准内包含图像分割, 需要借助概率图谱来指导分割。
构建概率图谱需要首先对图像进行组织分割,本文采用了 FSL 的分割工具 FAST(FMRIB's Automated Segmentation Tool)将大脑组织的三维 NIFTI 影像分解 为不同的组织。 FAST 是基于隐式马尔可夫随机场与最大期望算法来执行具有鲁 棒性的可靠图像分割的②,无需先验模板可得到较好的分割结果。且FAST对图 像的噪音不太敏感,能处理质量一般的图像的分割任务。本文使用 FAST 将数据 集中的预处理好的 T2 加权成像分割为灰质、白质、脑脊液三种脑组织。概率图 谱中的信息表示图像体素属于白质、灰质或脑脊液组织类别的概率③。对得到的 灰质,白质,脑脊液图像进行二值化处理,再分别针对三种脑组织类型计算 MRI 图像上的体素属于某一脑组织类别的概率,得到一个临时组织概率图。同样使用 标准模板构建中生成的变形矩阵,应用到分割后的图像上,处理得到最终的结果, 见图 4.4。
 
图 4.4 中国早产婴儿组织概率图谱
 
①Ashburner J, Friston K J. Nonlinear spatial normalization using basis functions[J]. Human Brain Mapping, 1999, 7(4):254-266.
②Zhang Y, Brady M, Smith S. Segmentation of brain MR images through a hidden Markov random field model and the expectation-maximization algorithm[J]. IEEE Trans Med Imag, 20(1):45-57, 2001.
③Horn J D V, Toga A W. Brain Atlases: Their Development and Role in Functional Inference[J]. fMRI Techniques and Protocols, 2016,119:265-281.
5中西方早产婴儿脑图谱对比分析
本章探究了本文构建的中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑图谱的形态 结构差异,为验证本文构建的中国早产婴儿脑图谱在中国早产婴儿群体脑影像学 研究领域的有效性,分别将本文构建的早产脑图谱在图像配准任务与图像分割任 务上进行应用,并在同一数据集上,将西方早产婴儿脑图谱同样应用于图像配准 与图像分割任务,将中西方早产婴儿脑图谱的应用结果进行对比分析,探究本文 构建的中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑图谱在中国早产婴儿脑影像数据 上的应用差异。
5.1中西方早产婴儿脑图谱在形态结构上的差异对比
从文献调研结果可以看出,许多学者就中西方人的脑结构是否存在显著差异 进行了研究。由于不同年龄脑发育程度的不同,中西方人脑结构差异研究按照研 究对象的年龄进行划分,分为中西方成人脑结构差异研究和中西方儿童脑结构差 异研究。
在对中 西方成人脑结构差异研究中 , Tang 等学者①构建了中国成人 Chinese-56 脑图谱,并将其与西方成人脑图谱进行对比,发现西方人的大脑通常 更长,而中国人大脑具有更短但更宽,高度更小的结构特点。还有学者分析了分 别在北美,欧洲和中国收集的 3D 人体测量学调查数据,量化并比较了中国人和 高加索人的头部形状和大小,结果显示中国人的头通常比高加索人的头短,宽, 矮②。有研究对韩国标准脑图谱与西方脑图谱的形态结构差异做了研究,得到发 现韩国人大脑与西方人大脑相比有着类似的结构特征③。韩国与我国地处位置一 致,二者的大脑结果具有一定的相似性。
在针对中西方儿童脑结构差异研究中,部分学者④对中国和美国儿童及青少 年的大脑发育轨迹进行了探究,发现中国儿童的大脑有着比美国儿童的大脑有着 更短,更宽,更高的结构特点,这一特点与Xie等学者⑤的研究中发现的7-16岁
①Tang Y, Hojatkashani C, Dinov I D, et al. The construction of a Chinese MRI brain atlas: A morphometric comparison study between Chinese and Caucasian cohorts[J]. NeuroImage, 2010,51(1): 33-41.
②Ball R, Shu C, Xi P, et al. A comparison between Chinese and Caucasian head shapes[J]. Applied Ergonomics, 2010,41(6): 832-839.
③Lee J S, Lee D S, Kim J, et al. Development of Korean standard brain templates[J]. Journal of Korean medical science, 2005,20(3): 483-488.
④Xie W, Richards J E, Lei D, et al. Comparison of the brain development trajectory between Chinese and U.S. children and adolescents: Frontiers in systems neuroscience[J]. 2014: 8, 249.
⑤Xie W, Richards J E, Lei D, et al. The construction of MRI brain/head templates for Chinese children from 7 to 16 years of age[J]. Developmental Cognitive Neuroscience, 2015,15: 94-105.
中国儿童脑结构特征相似,并与最新的基于大样本中国儿童脑影像数据的中国儿 童脑图谱构建研究中发现的中国儿童脑结构特征①保持一致。根据文献资料了解 到,中西方成人与儿童脑图谱均在形态结构上存在差异,中国人大脑更短与更宽, 而两个年龄段的脑结构差异研究在大脑的高度上有所分歧,相比于同年龄段的西 方人大脑,中国成人大脑在高度上更矮,而中国儿童大脑更高。可能是由于中西 方文化差异,造成的西方成人的大脑皮质厚度增长相关②。
5.1.1数据处理
本研究基于 27名中国早产婴儿脑影像数据构建的中国早产婴儿脑图谱,并 与基于西方婴儿构建的脑图谱进行简单的对比研究,研究中西方早产婴儿大脑是 否存在形态上的差异,并了解中西方人大脑在不同时期的形态差异是否具有一致 性。从大量公开的西方婴儿脑图谱中,选择一个构建年龄相近,图谱构建框架类 似的公开西方婴儿脑图谱。基于文献调研的结果,选择了由Murgasova等相关学 者③构建的动态4D脑图谱,该脑图谱是基于153张T2加权成像构建的,与本文 使用了同一类型的迭代逐组配准框架。使用的数据集扫描年龄为26至44周胎龄, 该年龄段与本文使用的中国早产婴儿数据年龄段接近,且Murgasova构建的新生 儿图谱以周为间隔,为每一个时间点生成了一个脑图谱,来表征各年龄段的西方 婴儿大脑的结构特征。考虑到本研究采集的婴儿年龄段的长度,选择了代表32 周(本文数据集中的年龄中值)的西方早产婴儿脑图谱作为比较对象。
为了能够直观地看出两个图谱之间的差异,通过12个参数的仿射变换,将 中国早产婴儿脑图谱配准到西方早产婴儿脑图谱空间,尽量保持中国早产婴儿脑 图谱的结构与体积特征不变。中西方早产婴儿脑图谱的对比结果如图 5.1 所示。 除了直观的图像形态大小对比外,本研究还使用SPM12测量了中西方早产婴儿 脑图谱的全局形态特征,结果见表 5.1。下文将对形态结构差异对比结果进行详 细分析。
表 5.1 中西方早产婴儿脑图谱全局形态结构测量结果
长(mm) 宽(mm) 高(mm)
中国早产婴儿脑图谱 85.2 71.8 51.9
西方早产婴儿脑图谱 89.7 57.5 56.7
 
①Zhao T, Liao X, Fonov V S, et al. Unbiased age-specific structural brain atlases for Chinese pediatric population[J]. NeuroImage, 2019,189: 55-70.
②Tang Y, Zhao L, Lou Y, et al. Brain structure differences between Chinese and Caucasian cohorts: A comprehensive morphometry study[J]. Human Brain Mapping, 2018.
③Kuklisova-Murgasova M, Aljabar P, Srinivasan L, et al. A dynamic 4D probabilistic atlas of the developing brain[J].NeuroImage,2011,54(4):2750-2763.
 
 
图 5.1 中西方早产婴儿脑图谱形态对比结果
 
5.1.2结果与分析
从对比图 5.1 可以看出,首先相较于西方早产婴儿脑图谱,本研究构造的中 国早产婴儿脑图谱的清晰度稍差一些,主要是由于构建中国早产婴儿脑图谱的数 据集质量相对较差,脑影像数据提供的结构细节信息相对较少,导致构建出中国 早产婴儿脑图谱整体清晰度会偏低。虽然无法从图像的细节进行比较,但能看出 中西方早产婴儿脑图谱在形态上存在一定的差异。结合脑图谱三个方位的信息, 中国早产婴儿图谱的大脑前后距离相比西方早产婴儿图谱的大脑的前后距离短, 大脑的左右距离的宽度更宽。而西方早产婴儿的大脑在横轴面上具有更窄和更长 的特点。从中国早产婴儿脑图谱上能看出,中国早产婴儿的大脑高度要低于西方 早产婴儿,或者说中国早产婴儿的大脑呈现一种圆扁的形态,西方早产婴儿的大 脑则是有着椭圆的特征,呈现出前后距离长、左右距离短、颅脑较高等形态特征。 从表 5.1 中的定量数据上也能反映中国早产婴儿大脑具有更短、更宽、更矮的特 点。
根据文献调研的结果,当前对中西方婴儿大脑形态结构的比较研究较少,难 以将本文研究观察的差异结果进行同年龄段的横向对比。从中西方人大脑形态差 异的不同年龄层纵向对比结果来看,中国成人、儿童和早产婴儿的大脑形态结构 特征基本具有一致性。和西方儿童大脑相比,中国儿童大脑具有更短、更宽和更 高的特点。但是本文研究发现相比于西方早产婴儿大脑,中国早产婴儿大脑具有 更短、更宽和更矮的特点,这与前文中西方儿童大脑结构差异有细微区别。 Guo 等人①在中国儿童脑发育研究上的研究结果表明,大脑发育会对脑结构高度造成 影响,本文据此推断早产婴儿和儿童脑结构高度上的差异也是有大脑发育造成的, 本文采集的脑影像数据均来源于早产新生儿,该阶段中西方婴儿大脑都还未进入 到快速发育阶段,中国早产婴儿大脑由于自然人种体型差异的原因显示出较矮的 形态特征。但随着年龄增加,脑结构逐渐发育成熟,再加上中西方语言教育的差 异(有研究表明中文的学习令中西方人大脑的语言模块的部分皮质厚度存在显著 差异②③),令中国早产婴儿发育到儿童时期的大脑高度超过西方婴儿。
从大脑的全局形态测量结果看,结果证明了中西方大脑的结构差异不仅是发 生在成人和儿童阶段,这一差异在婴儿阶段就已经存在。即使大脑的结构与功能 还未发育成熟,中西方早产婴儿的大脑已经存在了形态学的差异,且随着年龄的 增长这一差异仍保持着一致性。而这也进一步论证了在进行中国人群的医学影像 信息学研究时,需要采用专门的脑图谱,使用西方的公开脑图谱无法为处理中国 人群的脑影像提供最佳参考。因此,建议应针对特定人群(例如年龄,人种)构建 专门的脑图谱以提高形态测量和数据分析的质量和准确性。
5.2中西方早产婴儿脑图谱在图像配准中的应用及结果对比
图像配准算法不仅在结构磁共振图像的分析中常被使用,更是被广泛地应用 在功能磁共振成像分析和多模态数据融合领域,它使用脑图谱提供的公共空间,
①Guo X, Chen C, Chen K, et al. Brain development in Chinese children and adolescents: a structural MRI study[J]. Neuroreport, 2007, 18(9):875-880.
②Michael W L C, Hui Z, Joshua O S G, et al. Brain Structure in Young and Old East Asians and Westerners: Comparisons of Structural Volume and Cortical Thickness[J]. Journal of Cognitive Neuroscience, 2011, 23(5):p.1-15.
③周思中,高家红.东西方人大脑皮层结构偏侧化的差异J].中国医学影像技术,2019,035(008):1180-1184. 来整合不同来源的原始图像信息,再在公共坐标系内从图像中提取所需要的特征。 或是在公共空间内,融合多模态数据的特征,准确定位到感兴趣区域。
5.2.1数据处理
采集了七名年龄在 28-36 周胎龄早产婴儿脑影像数据。通过临床 SIEMENS MAGNETOM TrioTim 3.0T磁共振扫描仪,使用 Turbo Spin-Echo(TSE)序列以 TR= 4360ms,TE=98ms,Flip Angle=120°,256x256 矩阵尺寸以及 3mm 层厚参扫描 获得的 T2 加权成像数据,构成测试数据集,该测试数据集在 5.3 节中也被使用。 且中国早产婴儿脑图谱的构建数据集未包含该测试数据集的数据。
人工对扫描的 MRI 影像进行质量检查,排除存在严重运动伪影的图像。下 一步执行完整的数据预处理操作,包括使用SPM进行重定向、采用FSL的BET 算法执行颅骨剥离、SUSAN去噪、ANTs的N4偏置校正,再最后加上使用REST 对测试图像集重采样之后,获得一批高质量的 T2 加权测试图像。再使用 FSL 的 Flirt线性配准算法,将测试数据集分别与中国早产婴儿脑图谱和西方早产婴儿脑 图谱对齐配准,使用的西方早产婴儿脑图谱已在 5.1.1 小节中进行了说明。
 
图5.2图像配准结果A:显示原始图像切片;B表示以中国早产婴儿图谱为参照的配准
结果; C 表示以西方早产婴儿图谱为参照的配准结果
 
从配准结果中随机选择了一名受试者的结果图像,从横轴位图像中截取了四 个有着清晰结构特点的切片,也将切片对应的配准结果在图 5.2 中进行展示。为 了更具有说服力,使用 SPM12 测量了配准前后早产婴儿脑影像的形态特征,通 过配对 t 检验对原始图像、与中国早产婴儿脑图谱配准后图像和与西方早产婴儿 脑图谱配准后图像中的大脑全局特征成对进行统计分析,来定量评估中国早产婴 儿脑影像配准到中国早产婴儿脑图谱和西方早产婴儿脑图谱后发生的全局形态 特征变化,统计分析结果见表 5.2。
表 5.2 大脑全局形体特征变化及统计分析结果
测量项 原始图像 配准到西方早产婴
儿图谱(12 参) 配准到中国早产婴
儿图谱(12 参) P值
P1 P2
长(mm) 85.37±5.57 89.66±3.86 87.69±4.49 0.009** 0.123
宽(mm) 75.59±4.09 63.29±1.19 73.49±2.01 7.76E-09*** 0.049
高(mm) 51.93±2.33 54.16±1.26 51.81±2.51 0.026 0.899
宽/长 0.89±0.07 0.71±0.03 0.84±0.06 1.67E-07*** 0.027
高/长 0.61±0.08 0.60±0.05 0.59±0.04 0.801 0.333
高/宽 0.69±0.04 0.86±0.02 0.71±0.03 1.98E-09*** 0.208
注:p1是原始大脑和配准到西方早产婴儿脑图谱的大脑的测量值的统计显著性。p2是原始大脑和配准到中 国早产婴儿脑图谱的大脑的测量值的统计显著性。**.p<0.01, ***.p<0.001
 
5.2.2应用结果对比与分析
在使用西方早产婴儿脑图谱作为图像配准任务的参照图像时,配准后图像在 大脑顶部存在部分体素缺失的情况,可能是因为西方早产婴儿脑图谱未包含中国 早产婴儿大脑顶部的结构特征。从图5.2A中可以看出,原始的早产婴儿脑影像 中的大脑是比较圆润的,而基于中国早产婴儿图谱的配准结果(图5.2B)保持了这 一形态特性。表5.2的数据也反映了这一情况,配准到中国早产婴儿脑图谱空间 的图像大脑的前后距离与左右距离的比值和原始图像更相吻合。而基于西方早产 婴儿图谱的配准结果清晰度更好,能观察到更多的细节,表5.2结果表明,在将 中国早产婴儿脑影像与中西方早产婴儿脑图谱配准后,配准到西方早产婴儿脑图 谱的图像与原始图像在全局形态特征上存在了显著差异,这意味着需要使用更大 的变形参数来完成到图像到西方早产婴儿脑图谱的配准。即中国早产婴儿脑图谱 更契合国内早产婴儿大脑特征信息,与中国人早产婴儿群体的大脑结构像相似度 更好。基于中国早产婴儿大脑的结构扫描数据构建的图谱能够更好地表征中国早 产婴儿群体的脑结构信息,能够更好地代表中国 28-36 周胎龄的婴儿的大脑形态 结构特征。作为配准参照,中国早产婴儿图谱比西方早产婴儿图谱更有效,因为 它减少了将受试者图像配准到公共空间所需的变形程度。
5.3中西方早产婴儿脑图谱在图像分割中的应用及结果对比
医学图像分割是为了将医学图像中具有某些特殊含义的部分分割出来,并提 取相关特征,为临床诊疗和病理学研究提供可靠的依据,辅助医生做出更为准确 的诊断①。脑图谱保存的是预先知道的大脑的结构与功能信息,包括图像体素的 所属解剖结构,结构的位置、大小、形态和边缘信息等等。这些信息在执行图像 的配准与分割时,可作为先验知识来指导图像的分割与配准。相比较于传统的基 于聚类的图像分割方法,如区域生长分割算法,采用图谱先验知识的图像分割能 够得到更为精准的结果,充分利用了来自专家的先验解剖分割知识,来处理结构 复杂的医学影像。将复杂的分类分割问题转换为了配准问题,只需要找到图谱与 图像之间的最优空间变换就能得到高质量、高准确度的分割结果②。
5.3.1数据处理
将本文构建的中国早产婴儿脑图谱应用到图像分割任务,并在同一数据集上, 将西方早产婴儿脑图谱同样应用于图像分割任务。探究本文构建的中国早产婴儿 脑图谱与西方早产婴儿脑图谱在中国早产婴儿脑影像数据上的图像分割应用的 差异。
为了对比中西方早产婴儿脑图谱在指导组织分割上的准确率,需要构建对比 的“金标准”。由于FSL的FAST工具包属于无先验知识的图像分割③,利用FAST 将测试数据集进行分割,再由医学领域专家使用3DSlicer工具④,手动修正FAST 的分割错误,得到标准分割结果,用于后续分割结果的“金标准”。
图像分割任务所使用的测试数据集的采集参数在 5.2.1 中已经进行了介绍。 测试数据均进行数据预处理,通过去除噪音、偏置校正和重采样操作提高了图像 质量。再利用SPM12工具箱中的Segmentation功能模块⑤进行分割,注意要将 Segmentation 参数中的 TPM 图像修改为本文构建的中国早产婴儿组织概率图和 西方早产婴儿脑图谱中的组织概率图,其他参数仍保持不变。将测试数据集作为 输入,得到以中西方早产婴儿脑组织概率图为先验知识分割的两组灰质(GM)、 白质(WM)和脑脊液(CSF)图像。再计算基于两个脑图谱得到的两组分割结果与金
①赵志峰,张尤赛.医学图像分割综述J].华东船舶工业学院学报(自然科学版),2003,17(3): 43-48.
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⑤Ashburner J, Friston K J. Unified segmentation[J]. Neuroimage, 2005,26(3):839-851.
 
标准之间的Dice系数①,见公式5.1。并对得到Dice系数进行了配对t检验,来 评估本文构建的中国早产婴儿脑图谱与西方早产婴儿脑图谱在图像分割应用上 的结果差异,检验结果如图 5.3 所示。
DR = 2| A c B | *(| A | + | B |)
5.3.2应用结果对比与分析
从图5.3中可以看到,使用本文构建的中国早产婴儿脑图谱先验知识的GM、 WM 和 CSF 的分割结果与领域专家手动分割标准的 Dice 系数分别为 0.7144±0.0449、 0.6299±0.0672和0.5813±0.0901,而使用西方早产婴儿脑图谱的 Dice 系数为 0.6762±0.0412、0.5809±0.0512 和 0.5106±0.0581。且三组分割结果的 Dice 系数上均存在显著差异。结果数据说明由中国早产婴儿脑图谱先验知识指 导的组织分割结果更接近于金标准。在指导中国早产婴儿脑影像分割方面中国早 产婴儿脑图谱更具有优势,相比于西方早产婴儿脑图谱,将图像分割的准确度提 高了 6%-13%。验证了中国早产婴儿脑图谱的有效性。
同时也证明了采用适合研究对象特征的脑图谱可以显著提高图像处理的准 确性。不过,大脑结构与形态在不同的年龄和人群间会呈现不一样的情况。当使 用的脑图谱和受试者特征越相近,图谱的分割结果也就越接近手动分割的最佳标 准。进而提出了构建更多针对不同年龄和不同群体的脑图谱的需求,提高基于图 谱的图像分割在不同年龄和群体数据集上的准确率。
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6总结与展望
脑图谱表征标准空间中大脑的解剖结构和功能信息。它定义了大脑的空间特 点,记录了解剖结构的名称、位置、形态、特征、功能关系等信息①。脑图谱类 似一个存储着大脑结构与功能的大型共享数据库,其中存储着许多数据点,而这 些信息都是有组织的、互相关的、可扩展的和可查询的。国内在脑图谱构建研究 上积累了实践经验,为脑科学领域的医学影像信息分析提供更有针对性、能提供 准确特征信息的脑图谱。但当前开发的中国人脑图谱主要针对健康成人和青少年 儿童,缺乏针对婴儿的脑图谱来支持中国婴儿脑科学研究。
6.1 研究结果
首先,采集中国早产婴儿临床脑影像数据,初步构建了用于中国早产婴儿脑 科学研究的中国早产婴儿脑图谱。本研究针对现存在于医学影像数据分析领域中, 婴儿脑图谱缺失的问题开展研究。通过与医院合作,采集到早产婴儿大脑影像数 据,并通过预实验,确定研究的数据类型。采用文献调研分析的方法,根据早产 婴儿影像数据的特点,选择合适的图像配准算法,提高数据质量。基于现有的脑 图谱构建理论,选择迭代逐组配准框架,并结合现有中国早产婴儿脑影像数据集 的数据特点,选用合适的实践方案,包括增加图像去噪,对比度增强等处理来提 高数据质量和添加成对配准来构造出第一个临时模板来推动后续配准迭代进行, 初步构建了中国早产婴儿脑图谱。
其次,将本文构建的中国早产婴儿脑图谱和公开的西方早产婴儿图谱分别在 形态结构、在图像配准任务和图像分割任务三个方进行对比分析。从形态结构对 比结果发现,与西方早产婴儿大脑相比,中国早产婴儿大脑具有更短、更宽和更 矮的结构特征。这与前人研究发现的中西方儿童大脑结构差异有所不同,本文结 合脑发育与文化语言因素的影响,推断了由于脑发育造成的大脑高度变化,以及 中文学习导致的皮质厚度变化导致中国早产婴儿在发育到儿童时大脑高度超过 西方早产婴儿。这与进一步说明中西方早产婴儿大脑存在结构差异,西方早产婴 儿脑图谱不适合用于中国早产婴儿脑影像学分析研究。
为了验证稳本文构建的中国早产婴儿脑图谱的有效性,还设计了两个验证实 验,在同一数据集上,使用相同的配准方法,分别使用本文构建的中国早产婴儿 脑图谱和西方早产婴儿脑图谱作为参考模板,比较配准后图像的形态改变程度。 结果表明以中国早产婴儿脑图谱为参照的配准结果发生的形变更小,形态特征与
①汤煜春,刘树伟,孙博,等.数字化脑图谱研宄进展[J].中国数字医学,2012,007(001):21-24. 原始图像均无显著差异,保留了更多原始图像的形态结构特征。而配准到西方早 产婴儿脑图谱的配准结果,在长、宽、宽长比和高宽比项上和原始图像数据相比 均存在显著差异(p<0.01),说明中国早产婴儿脑影像与西方早产婴儿脑图谱对齐 需要更大的形变,本文构建的中国早产婴儿脑图谱更能代表中国早产婴儿大脑的 结构特征。在同一数据集上的使用中西方早产婴儿脑图谱的先验知识指导图像分 割,根据领域专家分割的金标准,采用Dice系数对分割结果进行评估,结果表 明相比于使用西方早产婴儿脑图谱先验知识,使用本文构建的中国早产婴儿脑图 谱指导中国早产婴儿脑影像进行分割能将分割的准确率提高了 6%-13%。证明在 处理中国早产婴儿脑影像数据时,使用本文构建的中国早产婴儿脑图谱更具有优 势。
最后,通过从三个方面的对比分析,结果表明:中国早产婴儿与西方早产婴 儿大脑存在结构差异,且相比于西方早产婴儿,中国早产婴儿大脑有着更短、更 宽和更矮的形态特征。使用本文构建的中国早产婴儿脑图谱作为配准参照,发生 的形态变化更小,本文构建的中国早产婴儿脑图谱更能代表中国早产婴儿大脑的 结构特征。相比于使用西方早产婴儿脑图谱,采用本文构建的中国早产婴儿脑图 谱在处理中国早产婴儿脑影像数据时更具有优势,能提高图像处理的准确性。
6.2 研究不足与展望
本研究采集了中国早产婴儿大脑扫描数据,选择适合早产婴儿数据的图像配 准方法与图谱构建框架,针对数据情况设计了中国早产婴儿脑图谱构建框架,以 采集医学影像数据为数据源,通过迭代逐组配准,完成了中国早产婴儿脑图谱的 初步构建和评估验证。但研究工作还存在一定的改进空间。
(1)数据的代表性有所欠缺。由于受到采集成本的限制,采集的早产婴儿脑 扫描影像的数据量偏小,且数据的清晰度与分辨率均有待加强;采集的数据均是 来自于早产婴儿,未包含足月新生儿和年龄更大的婴儿影像数;以及采集的早产 婴儿也出生于武汉,未考虑地域差异带来的影响。后续可通过扩大构建脑图谱的 样本量、年龄段和出生地范围来进行完善,收集来自全国多地的科研级质量的婴 儿脑影像数据,保证采集的数据集即具有高质量,也具备足够的代表性,基于大 样本量的中国婴儿群体数据,构建出具有高清晰度和强代表性的中国婴儿脑图谱。
(2)本文根据文献调研结果,直接选择了兼具准确性与鲁棒性的SyN图像配 准算法作为中国早产婴儿脑图谱构建的配准方法,未考虑采用其他非线性配准算 法,如 ANIMAL 、 ART 或 IRTK 等,来进行对比研究,研究不同的配准算法对 早产婴儿脑图谱构建结果的影响。后续可增加图像配准算法的类型补充现有研究 的不足,或是采用更新的基于深度学习的图像配准方法来获得清晰度更高和精准 度更高的配准结果,提高构建的中国早产婴儿脑图谱质量。
(3)另外由于时间和人力成本的限制,构建的脑图谱中仅包含灰度标准模板 和概率图谱,未涉及构建中国早产婴儿脑皮质图谱和标签图谱,后续可以通过加 强与医学领域专家的合作,请专家对早产婴儿脑影像进行手动分割和标签标注, 构建更准确的,应用价值更高的中国早产婴儿标签图谱,为婴儿脑结构与脑功能 研究提供支持。
本研究针对国内缺乏指导婴儿脑科学研究的中国婴儿脑图谱的问题,采集早 产婴儿临床脑影像数据,初步构架了中国早产婴儿脑图谱,为将来创建更全面、 更大样本量的婴儿大脑图谱奠定基础。能够在中国婴儿的病理分析和相关疾病的 早期疾病标识物识别等医学研究方面帮助准确定位病变位置和感兴趣区域,构建 中国婴儿相关疾病的早期诊断与干预体系,促进中国婴儿健康研究的发展。利用 中国早产婴儿脑图谱能帮助探究早产婴儿脑发育过程中脑结构与脑功能的关联 网络构建。构建的中国早产婴儿脑图谱能为中国早产婴儿脑影像数据处理与分析 提供先验知识,提高早产婴儿脑影像分割的准确性,这在临床研究和医学影像学 分析领域具有重要意义。
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